橙色猫带有基因扭曲：X连锁突变指向新的着色机制

从日本最著名的站长印花猫多摩，到爱吃千层面的姜加菲猫，橙色皮毛的猫既是文化偶像，也是心爱的宠物。但它们独特的颜色伴随着基因的扭曲——大多数橙色虎斑猫是雄性，而花斑猫和玳瑁几乎总是雌性。这种模式指向X染色体上一个未知的“橙色基因”，但几十年来科学家们一直无法识别这个基因。

现在，日本九州大学的研究人员发现了家猫橙色皮毛背后的X连锁突变。这种缺失突变，一种缺失一段DNA的突变，不仅解释了生姜遗传学的特殊性，还揭示了一种促进动物橙色着色的全新机制。

美国斯坦福大学的研究人员进行的第二项独立研究证实了这一发现，这两篇论文同时发表在《当代生物学》上。

该研究的主要作者、自称爱猫的人、九州大学生物调控医学研究所和高级研究所的遗传学家佐佐佐木弘之教授说：“鉴定基因是一个长期的梦想，所以终于破解了它是一件很高兴的事。”。

一个多世纪以来，科学家们一直怀疑橙色基因位于X染色体上。只有一条X染色体的公猫，如果继承了橙色基因，就会有橙色的皮毛。具有两条X染色体的雌性需要两个基因拷贝才能完全呈橙色，这使得它们不那么常见。如果雌性继承了一个橙色和一个黑色的基因，它们就会发育出花斑和龟甲中可见的斑片状或斑驳的皮毛。Sasaki解释说：“这些姜黄色和黑色斑块的形成是因为在发育早期，每个细胞中的一条X染色体被随机关闭。”。“随着细胞分裂，这会产生具有不同活性外壳颜色基因的区域，从而形成不同的斑块。这种效果是如此直观，以至于它已成为X染色体失活的教科书式例子，尽管负责的基因尚不清楚。”佐佐木着手寻找难以捉摸的基因。

他的团队分析了18只猫的DNA——10只有橙色皮毛，8只没有——发现所有橙色猫都有ARHGAP36基因的特定缺失，而非橙色猫则没有。

这一模式在另外49只猫身上也成立，其中包括来自国际猫基因组数据库的样本。他们还发现，在小鼠、猫和人类中，ARHGAP36基因在X染色体失活期间被化学标记为沉默，这与长期以来的假设完全一致。

佐佐木说：“这是一个强有力的证据，即使在这个阶段，我们也相信ARHGAP36是橙色基因。”。

仔细观察突变，Sasaki发现缺失位于ARHGAP36的非编码区，因此蛋白质本身保持不变。

“这是关键，”他解释道。“ARHGAP36对发育至关重要，在体内还有许多其他作用，所以我从未想过它可能是橙色基因。蛋白质结构的突变可能对猫有害。”相反，Sasaki的团队怀疑突变改变了基因的活性。在当地兽医的帮助下，他们检查了四只花斑猫的皮肤组织，发现与黑色或白色斑块的组织相比，ARHGAP36在橙色斑块组织中的黑素细胞（皮肤中发现的色素生成细胞）中更活跃。Sasaki说：“这表明，当存在时，这部分DNA通常会抑制ARHGAP36活性。”。“当缺失时，ARHGAP36保持活性。”

进一步的分析表明，ARHGAP16的高活性与参与黑色素生成的许多基因的活性降低有关，黑色素生成是在皮肤和头发中产生色素的过程。通过一种尚不清楚的机制，该团队认为这种转变可能会将色素的产生从深色的真黑素转向浅色的苯丙氨酸，从而产生橙色的皮毛。

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由于ARHGAP36在身体的许多部位都很活跃，包括大脑和激素腺的部位，因此橙色变体可能会导致其他部位的基因活动发生变化，影响的不仅仅是皮毛颜色。

佐佐木说：“例如，许多猫主人坚信不同的皮毛颜色和图案与不同的性格有关。”。“目前还没有科学证据证明这一点，但这是一个有趣的想法，我很想进一步探索。”佐佐木还有其他宏伟的计划，包括使用猫细胞培养来破译ARHGAP36的分子功能。由于该基因也存在于人类中，并与皮肤癌症和脱发等疾病有关，这一发现可能具有令人惊讶的医学意义。

他还对橙色基因的起源很好奇，比如突变发生的时间和地点。他说：“一个想法是研究古埃及的猫画，甚至测试木乃伊猫的DNA，看看当时是否有猫是橙色的。”。“这很有野心，但我很高兴尝试。”