科学家用铜破解吲哚最顽固化学键，开辟新药研发新途径

鉴于其特性，吲哚作为合成多种药物的核心骨架已引起广泛关注。自2015年以来，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准14种吲哚类药物用于治疗偏头痛、感染和高血压等疾病。化学家们已开发出多种策略，将不同化学基团连接到吲哚上。有些方法直接在环上引入新基团，而另一些则涉及通过中间体进行暂时性结构修饰。然而，由于反应活性低，修饰吲哚环上特定位置（如C5位碳原子）仍是挑战。

在日本千叶大学近期的一项研究中，研究人员报告了一种使用相对廉价的铜基催化剂，将烷基选择性连接到吲哚C5位的方法，该方法的产物收率高达91%。该方法为吲哚修饰提供了一种更经济且可规模化的途径，在药物开发中可能具有重要价值。

这项研究由千叶大学药学研究科原田慎吾副教授领导，成员包括药学士磯野智洋先生、药学硕士柳川舞女士以及根本哲宏教授，成果在线发表于《Chemical Science》期刊。

原田博士表示："我们开发了在铜催化下实现吲哚直接区域选择性C5-H官能团化的反应。所得化合物含有天然吲哚生物碱和药物分子中常见的结构特征，彰显了该方法在制备生物活性重要化合物方面的实用性。"

该反应利用卡宾（高活性碳物种，可形成新的碳-碳键）。在早期研究中，该团队在3位引入不饱和烯酮基团导向下，使用铑基卡宾将基团连接到吲哚的C4位。本研究中，他们采用类似策略但改变反应条件，转而靶向C5位。

他们使用模型化合物（含烯酮基团的N-苄基吲哚）测试反应，以α-重氮丙二酸二甲酯为卡宾源，并采用不同组合的铑盐、铜盐和银盐作为催化剂。初始阶段，目标C5位官能化产物仅少量生成，收率最高18%。然而，当使用铜银双盐催化剂（Cu(OAc)₂·H₂O醋酸铜·水合物和AgSbF₆六氟锑酸银）时，收率提升至62%。通过进一步优化（如调整溶剂体积和提高浓度），收率提升至77%。

该反应表现出高度普适性，适用于多种吲哚底物。当3位的烯酮基团被苯甲酰基取代时，收率升至91%。在含甲氧基苄基、烯丙基和苯基等取代基的吲哚上也观察到成功反应，为合成结构多样的分子开辟了道路。

为阐明反应机理，团队进行了量子化学计算，结果表明卡宾并非直接在C5位反应，而是先在C4位成键形成紧张的三元环。该中间体随后发生重排，使新键转移至C5位。铜催化剂通过稳定中间体并降低重排能垒，对该路径的实现起到关键作用。

这种铜催化策略为吲哚C5位修饰提供了可靠且经济高效的方法，生成的化合物与具有生物活性的吲哚类药物高度相似。原田博士强调该方法在药物发现中的潜力："尽管它可能不会立即引发重大变革，但有望推动药物发现领域稳步前进，产生微小而有益的长期影响。"

该团队正继续探索其他金属卡宾反应，以开发更具选择性和高效性的策略，构建基于吲哚的分子，未来或有助于特定疾病的治疗。