科学家利用铜破解吲哚最顽固化学键，解锁新药开发

基于其特性，吲哚作为合成多种药物的骨架结构已受到关注。自2015年以来，美国食品和药物管理局已批准14种吲哚类药物用于治疗偏头痛、感染和高血压等病症。化学家们已开发出多种策略将不同化学基团连接到吲哚上。一些方法直接在吲哚环上引入新基团，而另一些则涉及通过中间体进行暂时的结构修饰。然而，由于反应活性较低，修饰吲哚环上特定位置（如C5碳位）仍具挑战性。

在最近一项研究中，日本千叶大学的研究人员报告了一种方法，使用相对廉价的铜基催化剂将烷基选择性连接到吲哚的C5位，该方法的产物收率高达91%。这为修饰吲哚提供了一种更经济且可规模化的途径，在药物开发中可能具有重要价值。

这项研究由副教授原田真吾（Shingo Harada）领导，成员包括千叶大学药学研究生院的药师本智洋（Tomohiro Isono, B.Pharm.）、药学硕士柳川麻衣（Mai Yanagawa, M.Pharm.）以及根本哲宏教授（Tetsuhiro Nemoto），成果在线发表于期刊Chemical Science。

原田博士表示："我们在铜催化下开发了直接、区域选择性的吲哚C5-H官能化反应。所得化合物含有天然吲哚生物碱和药物分子中常见的结构特征，凸显了该方法在制备具有重要生物活性的化合物方面的实用性。"

该反应利用高活性碳物种卡宾来形成新的碳-碳键。在早期研究中，该团队通过在3位引入不饱和烯酮基团引导，使用铑基卡宾将基团连接到吲哚的C4位。本研究中，他们采用类似策略但改变反应条件以靶向C5位。

他们使用模型化合物（带有烯酮基团的N-苄基吲哚）、α-重氮丙二酸二甲酯作为卡宾源以及不同组合的铑、铜、银盐催化剂对该反应进行了测试。最初目标C5位官能化产物的生成量很少，收率仅达18%。但当使用铜银复合盐（Cu(OAc)₂·H₂O 和 AgSbF₆）时，收率升至62%。通过进一步优化（如调整溶剂体积和提高浓度），收率提升至77%。

该反应被证明具有高度普适性，可适用于多种吲哚衍生物。当3位的烯酮基团被苯甲酰基取代时，收率提高至91%。带有甲氧基苄基、烯丙基和苯基等其他取代基的吲哚也观察到成功反应，为合成结构多样的分子打开了大门。

为揭示反应机制，团队进行了量子化学计算。结果表明卡宾并非直接在C5位反应，而是首先在C4位成键形成紧张的三元环中间体，随后该中间体重排使新键转移至C5位。铜催化剂通过稳定中间体并降低重排能垒，对该途径的实现起着关键作用。

这种铜催化策略为在吲哚C5位进行修饰提供了可靠且经济高效的方法，所得化合物与具有生物活性的吲哚类物质高度相似。原田博士强调该方法在药物发现中的潜力："虽然它可能不会立即引发重大变革，但有望推动药物研发的稳步进展，产生微小但有益的长期影响。"

该团队正继续探索其他金属卡宾反应，以开发更具选择性和效率的策略来构建基于吲哚的分子，这些分子未来可能为特定疾病的治疗作出贡献。