从零开始构建时钟机制：科学家如何制造出计时细胞

这项最近发表在Nature Communications（《自然·通讯》）上的研究由生物工程学Anand Bala Subramaniam教授和化学与生物化学系Andy LiWang教授领导。第一作者Alexander Zhang Tu Li在Subramaniam的实验室获得了博士学位。

生物钟——也称为昼夜节律——控制着调节睡眠、新陈代谢和其他重要生理过程的24小时周期。为了探索蓝藻昼夜节律背后的机制，研究人员在简化的、类似细胞的结构（称为囊泡）中重建了钟控系统。这些囊泡装载了核心时钟蛋白，其中一种蛋白被标记了荧光示踪剂。

人工细胞以规律的24小时节律发光至少持续四天。然而，当减少时钟蛋白数量或将囊泡尺寸缩小后，节律性发光停止。节律的丧失遵循可复现的模式。

为解释这些发现，团队构建了计算模型。模型揭示时钟在高浓度时钟蛋白下变得更稳健，即使囊泡间蛋白量存在微小差异，也能让数千个囊泡可靠计时。

该模型还表明自然昼夜系统的另一组件——负责基因开关——在维持单个时钟方面不起主要作用，但对于同步群体内的时钟时间至关重要。

研究人员还注意到，部分时钟蛋白易附着于囊泡壁，这意味着需要较高的总蛋白量才能维持正常功能。

"这项研究表明，我们可以通过简化的合成系统来剖析和理解生物计时的核心原理，"Subramaniam说。

俄亥俄州立大学微生物学教授、昼夜节律专家Mingxu Fang表示，Subramaniam和LiWang领导的工作推进了研究生物钟的方法论。

"蓝藻昼夜钟依赖于本质上具有噪声的缓慢生化反应，有理论认为需要大量时钟蛋白来缓冲这种噪声，"Fang说。"这项新研究引入了在模拟细胞尺寸、大小可调的囊泡内观察重建时钟反应的方法。这个强大的工具能直接测试不同细胞尺寸的生物体为何及如何采取不同的计时策略，从而深化我们对各类生命形式生物计时机制的理解。"

Subramaniam是生物工程系教员兼健康科学研究院(HSRI)附属研究员。LiWang是化学与生物化学系教员，同时隶属HSRI。他是美国微生物学院院士，并荣获2025年蛋白质学会颁发的多萝西·克劳富特·霍奇金奖。

该研究由Subramaniam获得的国家科学基金会材料研究分部CAREER奖，以及授予LiWang的美国国立卫生研究院和陆军研究办公室基金资助。LiWang还获得加州大学默塞德分校NSF CREST细胞与生物分子机器中心的研究员基金支持。