这项研究侧重于被称为类器官的实验室培养脑组织。这些发现增加了越来越多的证据，表明这些微型脑模型最终可能帮助科学家为特定的阿尔茨海默病患者群体开发和选择更精准的治疗方法。阿尔茨海默病是最常见的痴呆症形式，影响着超过700万美国人。
研究团队还发现，类器官会释放被称为细胞外囊泡的微小颗粒，这些颗粒携带细胞信息。这些颗粒可能为诊断阿尔茨海默病并确定其进展程度提供新的生物标志物。
这项研究得到了美国国立卫生研究院的部分资助，发表在《阿尔茨海默病与痴呆症：阿尔茨海默病协会杂志》上。
微型脑模型可支持个性化护理
“我们的研究表明，大规模的患者源性脑类器官及其分泌的囊泡可以帮助我们对阿尔茨海默病进行分期，研究其驱动机制，并评估患者亚群对不同治疗的反应，”研究负责人、约翰斯·霍普金斯大学医学院遗传医学副教授Vasiliki Machairaki博士说。
目前尚无治愈阿尔茨海默病的方法。然而，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂常被处方用于帮助管理焦虑、抑郁和激越等神经精神症状。Machairaki说，这些症状几乎影响所有患者，但对药物的反应差异很大。
约翰斯·霍普金斯大学的研究人员研究了后脑的微型模型，后脑是位于颅骨后部的区域，有助于控制呼吸、睡眠和心率等重要功能。团队想要确定这些模型是否能揭示分子迹象，表明SSRI药物草酸艾司西酞普兰是否有助于减轻与阿尔茨海默病相关的症状。
将患者血细胞转化为脑组织
研究人员从NIH资助的约翰斯·霍普金斯阿尔茨海默病研究中心收集的阿尔茨海默病患者的血液样本开始研究，样本采集均已获得许可。
他们对血细胞进行了重编程，使其恢复到类似干细胞的状态。这些被称为诱导多能干细胞的细胞可以发育成体内的任何类型的细胞。
利用来自阿尔茨海默病患者和健康个体的诱导多能干细胞，团队创建了包含产生神经递质5-羟色胺的特化脑细胞（即神经元）的后脑类器官。
这些细胞被引导自组织成类似于后脑的豌豆大小的脑组织小簇。该研究包括了代表个别阿尔茨海默病患者以及健康参与者的数百个类器官。Machairaki认为，这可能是迄今为止阿尔茨海默病研究中规模最大的脑类器官研究之一。
阿尔茨海默病类器官显示出明显的分子变化
患者源性类器官在分子水平上重现了阿尔茨海默病的几个重要生物学特征。
与从健康个体创建的类器官相比，从阿尔茨海默病患者细胞培养的类器官在涉及脑细胞间通讯、炎症以及与该疾病相关通路的蛋白质方面显示出差异。
随后，研究人员用草酸艾司西酞普兰（一种广泛处方的抗抑郁药）处理类器官。
在一些源自患者的类器官中，该药物增加了参与5-羟色胺信号传导和脑细胞间通讯的蛋白质。这些正是抗抑郁药旨在影响的通路。其他类器官则显示出很少或没有分子反应。
“我们利用这些类器官来模拟某些患者的组织如何对一种常用处方的SSRI产生反应，”Machairaki说。“在大规模层面上，我们的模型最终可能用于识别基于潜在分子机制的患者亚群，这些患者更有可能对特定药物产生反应，从而从长远来看帮助我们制定精准、靶向的治疗方案。”
微小囊泡可揭示药物反应
团队接下来研究了类器官释放的细胞外囊泡是否可以作为阿尔茨海默病的生物标志物，或帮助研究人员评估组织对治疗的反应。
在用艾司西酞普兰处理类器官前后，科学家们检查了患者源性类器官和健康对照类器官释放的细胞外囊泡内部的蛋白质。
这些囊泡含有参与重要大脑活动的蛋白质，包括神经元间的通讯、记忆和神经递质的释放。
从阿尔茨海默病患者细胞培养的类器官在几种与疾病相关的蛋白质中显示出明显变化。阿尔茨海默病类器官中的RAB3A、NSF和ATCAY水平较低。这些蛋白质在脑细胞间的正常信号传导中起重要作用。
经艾司西酞普兰处理后，某些样本中部分蛋白质的水平有所增加。这种变化在与5-羟色胺信号传导和抗抑郁药靶向的突触通路相关的蛋白质中尤为明显。
一些类器官表现出强烈的分子反应，而另一些则显示出很少或没有变化。据Machairaki所述，这种差异增加了脑类器官的细胞外囊泡最终可能帮助识别哪些患者最有可能从特定治疗中获益的可能性。
构建更逼真的脑类器官
Machairaki计划开发更先进的类器官，其中包含免疫细胞和模仿血管的类血管网络。增加这些特征可以使组织更类似于活体人脑组织。
随着进一步的研究，她希望细胞外囊泡有一天能作为一种液体活检。这种测试可能有助于诊断阿尔茨海默病，确定其分期，并识别患者的特定疾病亚型。
Machairaki强调，目前的研究只是实现这一目标的早期步骤。
除Machairaki外，对这项工作做出贡献的科学家包括来自约翰斯·霍普金斯大学的Rachel Boyd、Daiyun Dong、Ram Sagar、Waqar Ahmed、Xenia Androni、Paul Rosenberg、Constantine Lyketsos和Kenneth Witwer，来自Tymora Analytical Operations的Anton Iliuk，以及来自罗切斯特大学医学与牙医学院的Anton Porsteinsson。
这项研究的资金由美国国立卫生研究院（T32 AG058527, R01AG052510, P30AG066507, 1RF1AG083801, AGR01054771, AGR01050515, AGR01046543和AGR01071522）、保罗·G·艾伦前沿基金会以及约翰斯·霍普金斯大学Richman家族阿尔茨海默病精准医学卓越中心提供。
根据约翰斯·霍普金斯大学的政策，没有作者声明存在相关利益冲突。