以往研究表明，即使是妊娠中期的轻微炎症也会影响发育中的子代。报告的后果包括类自闭症行为、异常的大脑生长、癫痫发作，以及对普通声音、触摸和其他感官体验的更高敏感性。这些影响可持续至成年期。
在这项发表在《自然通讯》（Nature Communications）上的新研究中，加州大学洛杉矶分校的科学家发现，一剂雷帕霉素在大约两小时内改善了受影响小鼠的大脑通讯和行为。这一反应速度太快，不可能是药物修复了由母体炎症引起的大脑潜在物理变化所致。
快速但短暂的大脑反应
研究人员强调，雷帕霉素不应被视为治疗人类这些症状的可行方案。其益处是暂时的，重复使用可能产生毒性，且该研究是在小鼠身上进行的。相反，这种快速反应有助于揭示生物过程，从而指导开发更安全、更具针对性的疗法。
“在如此短的时间内实现的功能正常化水平表明，潜在的治疗方法可能通过新的机制发挥作用，”该研究的资深作者、塞梅尔神经科学与人类行为研究所加州大学洛杉矶分校智力与发育障碍研究中心主任 Harley Kornblum 博士说，“这表明成年大脑可能比我们假设的更具适应性，即使早期发育造成的潜在结构变化仍然存在。这为我们指明了未来治疗方法的靶点，即大脑的功能回路，而不仅仅是其物理结构。”
早期研究发现，孕期经历炎症的母亲所生的孩子出现自闭症相关特征的可能性可能更高。这些特征可能包括重复行为、社交互动障碍、大脑过度生长，以及持续至后期的感官处理改变。
在早期的自闭症小鼠研究中，雷帕霉素也已显示出改善效果。该药物部分通过降低 mTOR 通路的活性起作用，mTOR 通路是一种调节细胞生长和增殖的生物信号系统。mTOR 活性过度与某些自闭症相关疾病有关。
然而，科学家们此前并不清楚由母体炎症引起的大脑影响在成年期是否仍能改变。雷帕霉素是通过逐渐修复大脑结构，还是通过引起大脑回路功能的更快变化来起作用，这一点也不确定。
模拟孕期炎症
为了进行调查，研究人员在妊娠早期让怀孕小鼠接触轻微的炎症刺激。剂量足够低，母鼠没有出现明显的疾病。
它们的子代后来在大脑和身体其他部位都出现了持续性炎症。它们还表现出轻微的大脑过度生长、mTOR 通路信号传导过度、功能脑网络间通讯组织不良，以及与自闭症相关的行为。
随后，研究人员给成年子代注射了一剂雷帕霉素。在他们检查的几乎所有测量指标中都出现了改善。
之前异常活跃的神经元开始更正常地放电。动物对癫痫发作的易感性降低。之前通讯不畅的大脑区域转向更典型的模式。重复行为、感官敏感性以及对感官输入的过度反应也有所减少。
所有这些变化都在大约两小时内出现。由于大脑突触的物理重塑通常需要更长时间，科学家们得出结论，雷帕霉素是在改变大脑功能，而不是重建大脑的潜在结构。
“这些结果重塑了自闭症相关症状可能如何被治疗的方式。如果成年大脑仍具备功能正常化的能力，那么自闭症的某些特征可能无需纠正潜在的结构差异就能得到成功解决，”该论文的第一作者、加州大学洛杉矶分校神经外科系副教授 Janel Le Belle 博士说。
雷帕霉素重新平衡了神经元活动
为了确定药物如何如此快速地起作用，团队分析了治疗前后脑细胞中的基因活性。
雷帕霉素逆转了涉及自闭症、癫痫和离子通道功能的异常基因表达模式。最强的影响出现在兴奋性神经元中，这些神经元刺激大脑网络中的活动。
这表明该药物迅速恢复了神经元兴奋性方面更健康的平衡，而不是修复早期发育过程中形成的结构差异。
结果指出了未来治疗的几个可能靶点，包括 mTOR 通路活性、大脑网络的组织以及神经元间兴奋的平衡。这些方法可能解决特定的自闭症症状，包括感官过度反应，这种症状很常见且通常难以治疗。
为何雷帕霉素不是治疗手段
该研究的共同资深作者、加州大学洛杉矶分校神经外科系教授 Neil Harris 博士警告说，这些益处并未持续。研究人员还发现，随着小鼠产生耐受性，每日治疗在几周后效果减弱。
这些局限性，加上雷帕霉素的潜在毒性以及研究结果来自动物实验的事实，使得该药物不适合在人类中广泛使用。
“这指向了新的治疗靶点，如感觉回路神经调控或平衡神经元抑制与兴奋，而不是将雷帕霉素本身作为一种治疗手段，”Harris 说。
关键要点
- 在小鼠中，孕期炎症导致了大脑活动和行为中持久的类自闭症变化，表明早期免疫干扰对大脑发育的影响可持续至成年。
- 一剂雷帕霉素迅速改善了大脑过度活跃、癫痫易感性、感官敏感性、重复行为以及大脑网络间的异常通讯。
- 这种快速反应表明，即使大脑结构的物理差异仍然存在，一些自闭症相关的功能变化在成年期可能仍是可调节的。
- 雷帕霉素的作用是暂时的，重复治疗效果减弱。其毒性及研究的动物基础性质意味着它不太可能成为一种广泛使用的治疗手段，但这些发现可能有助于科学家确定更安全的治疗靶点。