研究团队利用来自患有和未患有认知衰退的老年人的捐赠脑组织，以及认知健康的百岁老人的样本，揭示了与疾病进展和抵御能力相关的独特细胞程序和免疫细胞状态。这些发表在《自然-医学》上的发现指出，小胶质细胞（大脑中的驻留免疫细胞）的变化可能是未来阿尔茨海默病治疗的一个重要焦点。
“这是一段与众多合作伙伴共同经历的激动人心的旅程。这项完全基于人类捐赠材料的研究，深入揭示了阿尔茨海默病（AD）向痴呆症进展过程中的一种韧性机制，”该研究的共同资深作者之一、欧洲研究理事会（ERC）基金获得者Bart De Strooper教授（VIB-KU Leuven神经科学中心，鲁汶大学）表示。
为何阿尔茨海默病的病理特征并不总是导致痴呆症
阿尔茨海默病影响着全球超过5500万人。它通常与大脑中β-淀粉样蛋白斑块和Tau蛋白缠结的堆积有关。然而，这些生物学迹象并不总是与人的精神状况相符。
有些人积累了大量的斑块和缠结，但认知依然健康。这促使科学家们更密切地关注脑细胞如何对这些异常蛋白做出反应，而不仅仅是测量存在的病理特征有多少。
小胶质细胞似乎尤为重要。这些免疫细胞有助于监测和保护大脑，但随着阿尔茨海默病的进展，其行为会发生剧烈变化。通过了解这些变化，研究人员或许能够解释为何有些人能保持韧性，并找到预防认知衰退的新方法。
新的研究结果表明，人们可以通过不止一条生物学途径来抵御阿尔茨海默病相关的损伤。通过比较来自痴呆症患者、非痴呆症患者以及认知健康的百岁老人（100岁以上的人群）的脑组织，研究人员识别出了与抵御该疾病影响相关的不同小胶质细胞反应。
“更好地理解大脑如何抵御这种疾病，将为预防神经退行性变和痴呆症的治疗方法提供新途径，”该研究的共同资深作者Mark Fiers教授（VIB-KU Leuven）补充道。
绘制关键的阿尔茨海默病转变图谱
为了研究韧性是如何形成的，团队结合了两种在单细胞水平上检查组织的先进方法（空间转录组学和单细胞测序）。
这些技术使研究人员能够识别出六个明显的组织区域，这些区域似乎代表了阿尔茨海默病进展的不同阶段。一个特别重要的转变将主要由β-淀粉样蛋白斑块的区域与那些与Tau病理和神经退行性变相关的区域区分开来。
这种转变伴随着小胶质细胞行为的重大改变。
在疾病过程的早期阶段，小胶质细胞进入了一种与淀粉样蛋白斑块相关的炎症状态。在后期阶段，它们转变为另一种抗原呈递状态，这种状态与Tau病理同时出现。
抗原呈递是免疫细胞展示分子物质以帮助协调免疫反应的过程。在这种情况下，这种变化可能标志着一个生物学转折点，有助于决定阿尔茨海默病的病理是否会继续发展为脑细胞损伤和痴呆症。
通往阿尔茨海默病韧性的两条生物学路径
研究人员还发现，每个人的韧性表现并不相同。
那些已经出现淀粉样蛋白斑块但未患痴呆症的八旬老人表现出了早期的小胶质细胞反应。然而，他们的小胶质细胞并没有进入与疾病进展相关的后期免疫状态。
百岁老人则遵循了另一条路径。他们的大脑激活了后期的小胶质细胞程序，但这种反应在很大程度上并未与Tau蛋白积累相关联。
换句话说，一种在某些人中与神经退行性变相关的细胞状态，在另一些人中似乎与损伤效应分离开来。这表明，韧性不仅仅是避免阿尔茨海默病病理的问题。它可能还取决于大脑如何控制、重定向或适应其对这种病理的反应。
阿尔茨海默病治疗的新方向
这些结果可能有助于开发更精准的阿尔茨海默病疗法。
未来的治疗可能不再仅仅专注于清除淀粉样蛋白斑块，而是旨在维持有益的早期小胶质细胞活性，或影响不同小胶质细胞状态之间的转变。参与这些转变的分子可能成为宝贵的治疗靶点。
时机也可能至关重要。在大脑的炎症活动与Tau病理、神经退行性变和认知衰退联系起来之前进行治疗，可能最为有效。
“这些发现为靶向小胶质细胞状态——特别是TREM2等通路——并延长韧性提供了新的机会，而不仅仅是专注于斑块清除。我们很高兴能继续这段旅程，并了解小胶质细胞转变的因果作用，从而识别出延缓或预防疾病进展的新型治疗方法，”Muna Therapeutics的首席科学官Niels Plath总结道。