大多数前列腺肿瘤被认为是“免疫冷”的，因为它们吸引的T细胞（一种免疫细胞）极少。如果没有足够的T细胞进入肿瘤，免疫疗法几乎无法发挥作用。在实验室研究中，科学家使用了一种基于CRISPR的工具来改变前列腺癌细胞内的RNA，有效地使肿瘤对抗癌免疫细胞更加可见和具有吸引力。
发表在《自然-生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）上的研究结果表明，该技术改善了小鼠前列腺肿瘤对免疫检查点疗法的反应。更多的免疫细胞进入肿瘤，并在那里攻击和摧毁癌细胞。
“免疫疗法是一种截然不同的癌症治疗方式，也是一种极好的方式，因为你不必给患者使用那些杀死癌症但在此过程中伤害健康细胞的可怕药物，”来自罗切斯特大学医学中心的研究合著者、哲学博士埃里克·J·瓦格纳说。“问题在于，一些癌症对免疫疗法反应良好，但另一些则产生耐药性或根本没有反应。我们的工具增强了免疫系统消除癌症的能力，可以与现有的免疫疗法结合用于前列腺癌，并有望用于其他免疫冷肿瘤类型。”
为什么前列腺癌对免疫疗法具有抗性
这项工作源于瓦格纳团队在12年前的一项发现。在研究胶质母细胞瘤（脑癌）时，研究人员发现肿瘤细胞中的许多mRNA（信使RNA）比正常情况更短。瓦格纳团队和其他科学家的后续研究表明，这种缩短现象存在于多种类型的癌症中，可能有助于肿瘤适应、生存和逃避治疗。
mRNA将遗传指令从DNA携带到细胞的蛋白质制造机器，后者将这些信息转化为人体运作所需的蛋白质。缩短的mRNA往往更稳定。就像动物为了保护自己而蜷缩起来（如刺猬和穿山甲）一样，紧凑的mRNA暴露的表面积更小，不太可能被细胞内的酶“吃掉”。
短mRNA也更难被细胞调节。因为它们保持活跃的时间更长，它们可以继续产生大量蛋白质，并可能在不受正常细胞控制的情况下传播其影响。
癌细胞摧毁的免疫信号
肿瘤变成免疫冷的原因之一是MHC-1复合体的缺失。这种复合体就像一种分子信号，帮助T细胞识别肿瘤细胞。没有它，恶性细胞就变得极难被免疫系统识别和杀死。
研究人员揭示了一系列事件，有助于解释前列腺癌是如何关闭这一信号的：
- 有一种特定的蛋白质（SPSB1）会破坏MHC-1复合体。
- 在前列腺癌中，携带制造这种蛋白质指令的mRNA变短了。结果，它产生了更多的蛋白质。
- 更多的SPSB1蛋白质意味着更少的MHC-1复合体。
- 更少的MHC-1复合体使得免疫疗法徒劳无功，因为没有吸引T细胞到肿瘤的“磁铁”。
CRISPR恢复肿瘤的免疫磁铁
由杜克大学医学院科学家领导的合作研究团队，创造了一种首创的疗法，旨在恢复产生SPSB1的mRNA的正常长度。使用基于RNA的CRISPR Cas13系统，研究人员迫使缩短的SPSB1 mRNA重新延长。
CRISPR工具通常通过切割DNA或RNA来工作。然而，在这种情况下，该系统被设计为附着在mRNA的特定片段上，而不是切割它。通过与该位置结合，该工具阻止了癌细胞接触并缩短该分子的末端，即尾部。
使mRNA保持其正常的更长长度，减少了癌细胞产生的SPSB1蛋白质的数量。这使得MHC-1复合体得以恢复。
一旦MHC-1复合体恢复，免疫检查点疗法对前列腺肿瘤就变得更加有效。研究人员还对结果进行了详细分析，未发现实验性CRISPR治疗有可检测到的脱靶效应。
“以前没有人这样做过。这是一个出色的临床前模型，表明mRNA可以被强制重新延长，并且当它们延长时，会产生治疗益处，”瓦格纳说，他是生物化学与生物物理学教授，也是RNA生物学中心的联合主任。“癌症在进化方面非常聪明，但它不是魔术师。如果我们能用免疫疗法和另一种增强免疫反应的协同药物来打击它，我们就有可能治愈它。它将无法足够快地进化。”
在其他冷肿瘤中测试该技术
瓦格纳也是威尔莫特癌症研究所遗传学、表观遗传学和代谢研究项目的成员，他现在计划研究这种方法是否能在其他免疫冷癌症中发挥作用。
他的团队最近获得了威尔莫特和罗斯威尔帕克综合癌症中心的试点资金，用于在胰腺癌中测试该技术，这是另一种通常对免疫疗法反应不佳的肿瘤类型。
该研究由美国国立卫生研究院下属的国立癌症研究所资助。