随着糖尿病前期向糖尿病发展，这一微妙的过程可能开始崩溃。错误折叠和有缺陷的蛋白质在细胞内积累，产生的压力可能损害负责产生胰岛素的胰腺细胞。
桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所和密歇根大学的研究人员于2026年6月1日在《美国国家科学院院刊》上报告了关于这一过程的新细节。他们的发现揭示了产生胰岛素的细胞如何协调蛋白质折叠，以及当该系统失去平衡时会发生什么。这项工作表明，增强负责折叠蛋白质的细胞机制可能有助于保护这些细胞免受损害。
为什么产生胰岛素的β细胞会不堪重负
胰腺中的β细胞监测血糖水平。当葡萄糖升高时，它们通过产生额外的胰岛素做出反应，帮助将血糖恢复到正常范围。
然而，随着糖尿病的进展，β细胞越来越难以满足身体对胰岛素的需求。
先前的研究已将这种衰退与胰岛素原（细胞用来制造胰岛素的前体蛋白）的错误折叠联系起来。科学家们已经知道，折叠不当的胰岛素原会在糖尿病期间积累，并对胰腺β细胞造成压力。但仍不确定的是，还有哪些蛋白质协助控制这一过程，以及它们如何协同工作。
桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所代谢与肝脏疾病中心教授、该研究的资深通讯作者Randal J. Kaufman博士说：“我们知道防止胰岛素原错误折叠的系统依赖于一种名为结合免疫球蛋白蛋白的伴侣蛋白和多种辅伴侣蛋白。”
“我们的目标是检查这些伴侣蛋白如何协调胰岛素原的折叠并清除任何错误折叠的产物，因为这些步骤对于产生胰岛素的细胞的健康至关重要。”
追踪β细胞内的关键蛋白质
为了研究结合免疫球蛋白蛋白的相互作用，研究人员对小鼠进行了基因改造，使其β细胞中的BiP带有一条额外的氨基酸链，称为肽。
添加的标记由一个被称为3xFLAG标签的八氨基酸序列的三个拷贝组成。它就像一个分子信标，使科学家能够在实验过程中更容易地检测和分离BiP。
结果表明，BiP的辅伴侣蛋白之一p58IPK具有特别重要的作用。
当研究人员从两个不同的细胞系中通过基因手段去除p58IPK时，错误折叠的胰岛素原积累水平更高。在经过基因工程改造不产生p58IPK的小鼠身上进行的测试也得出了类似的证据。它们的β细胞产生的胰岛素原和胰岛素数量都较少。
BiP和p58IPK必须协同工作
随后，团队在其中一个修饰过的细胞系中恢复了p58IPK。重新引入该蛋白质提高了细胞折叠和转运胰岛素原的能力，同时减少了折叠不当拷贝的积累。
然而，p58IPK无法替代BiP的核心作用。除非BiP也存在，否则这些改善不会发生。
研究人员接下来调查了增加BiP是否能补偿p58IPK的缺失。当细胞产生额外的BiP但缺乏p58IPK时，胰岛素原的折叠及其向细胞外的移动仅显示出轻微的改善。当两种蛋白质都以正常水平存在时，改善程度显著更大。
Kaufman实验室的科学家、手稿第一作者Insook Jang博士说：“就像一名网球运动员试图参加双打比赛一样，我们发现BiP无法独自维持胰岛素原的正确折叠。”
研究人员还确定了参与折叠和转运胰岛素原以及检测和处理错误折叠版本的其他伴侣蛋白。需要更多的研究来准确确定这些蛋白质如何影响胰岛素的产生和糖尿病的进展。
Kaufman说：“我们的研究强调，胰岛素原折叠容易受到许多导致2型糖尿病β细胞衰竭的相同细胞压力的影响。”
一种潜在的糖尿病治疗新策略
大多数现有的糖尿病药物并不能直接纠正可能导致β细胞衰竭的蛋白质折叠问题。相反，它们主要通过帮助组织吸收更多的葡萄糖或促使胰腺释放更多的胰岛素来控制疾病。
目前的疗法均非旨在改善胰岛素原折叠以保持β细胞的健康和功能。
Kaufman说：“如果我们能了解如何影响BiP作为胰岛素原折叠关键调节因子的协调活性，我们可能会找到一种有前景的治疗策略，用于早期干预以防止或减少对产生胰岛素细胞的损害。”
其他作者包括桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所的Alec Duffey和Pamela Itkin-Ansari，以及密歇根大学的Peter Arvan。
该研究得到了美国国立卫生研究院、美国国立糖尿病、消化和肾脏疾病研究所、美国国家癌症研究所和突破T1D（原JDRF）的支持。