这一发现可能有助于解释为什么生活在相似环境中的人们面临的癌症风险截然不同。它还表明，未来的癌症预防和筛查方法可能需要考虑遗传基因以及人类群体中存在的多样性。
这项发表在《自然》杂志上的小鼠研究还表明，患者的遗传背景可能会影响其对损伤DNA的癌症治疗的反应。这进一步支持了针对每个个体更紧密地定制诊断和治疗策略的观点。
为何DNA损伤对每个人的影响不尽相同
当被称为突变的DNA错误在细胞内部积累时，癌症就开始了。这些变化会导致细胞繁殖过快，并忽略通常指示受损细胞在变得危险之前死亡的信号。
香烟烟雾和阳光等环境因素会增加DNA损伤。遗传基因差异也会影响突变的积累数量以及细胞对突变的反应方式。
然而，暴露于相同风险下的人们并不总是会有相同的结局。大多数吸烟者从未患上肺癌，而一些从未吸烟的人却患上了。科学家们长期以来一直怀疑遗传基因有助于解释这些差异，但很难从人类研究中获得直接证据。
群体内部和群体之间的人们在生活方式、环境和暴露历史上存在差异。这些变异使得难以从影响癌症风险的所有其他因素中分离出遗传背景的影响。
这项研究源于剑桥大学、爱丁堡大学以及欧美各地机构多年的国际合作。这项工作由Duncan Odom教授、Sarah Aitken博士和Martin Taylor教授共同领导。
在受控条件下测试癌症风险
大部分实验工作是在剑桥大学的英国癌症研究中心（CRUK）剑桥研究所进行的。研究人员设计了一种方法，使他们能够保持环境条件一致，并直接测试遗传背景是否改变了肿瘤发生和演化的方式。
他们培育了四种对肝癌易感性不同的小鼠品系。这些品系共同呈现了与人类群体中相当的遗传多样性程度。
每只小鼠接受了一剂肝癌致癌物二乙基亚硝胺（DEN）。DEN存在于烟草烟雾和一些加工食品中。它会损伤肝细胞中的DNA，并可能产生引发肿瘤生长的突变。
每只小鼠在15天大时，在精心控制的条件下接受了相同剂量的药物。这使研究团队能够消除大部分使涉及人类的癌症研究复杂化的环境变异。
随后，科学家对近600个肿瘤的基因组进行了测序。他们检查了基因活性的变化，并研究了未接受处理的小鼠，以比较四个品系之间自发性肿瘤形成的比率。
利用这些结果，研究团队重建了每个肿瘤的发展过程，从引发癌症的原始突变开始。
遗传基因主导了肿瘤演化
所有四个小鼠品系的肿瘤几乎都产生了一个驱动突变，激活了相同的促癌信号系统，即MAPK通路。
MAPK通路是一系列分子信号，调节着细胞生长和细胞分化等关键过程。它与多种形式的癌症有关。
尽管肿瘤经常激活同一条广泛通路，但它们的演化方式并不完全相同。出现的特定驱动突变取决于每只小鼠的遗传基因。
这些突变还改变了与癌症相关的其他信号通路的活性。此外，某些遗传背景显示出明显的全基因组复制倾向，即整套染色体被复制的事件。
资深作者Duncan Odom教授在领导这项研究时任职于CRUK剑桥研究所，目前在德国海德堡的DKFZ（德国癌症研究中心）工作，他说：“癌症的发生并非完全出于偶然。虽然肿瘤通常达到相同的生物学终点，但通往该终点的路径是由个体的遗传背景决定的。”
“我们首次能够展示遗传背景在多大程度上影响了突变过程和导致肿瘤发展的通路。”
对癌症筛查和治疗的启示
研究人员表示，这些发现可能对精准医疗和癌症筛查产生重要影响。
第一作者Sarah Aitken博士是耶鲁大学医学院助理教授，她也在CRUK剑桥研究所参与了这项研究，她说：“如果遗传背景影响癌症风险和肿瘤的演化轨迹，那么未来的癌症预防和筛查策略将需要考虑遗传基因和群体多样性。”
“同样，人们对癌症药物的反应可能因其遗传基因而异，因此我们可能需要相应地定制我们的诊断和治疗方法。”
英国癌症研究中心研究信息主管Sam Godfrey博士说：“这项研究给了我们一个迷人的提示，即我们的遗传基因可能对DNA损伤后癌症的发展方式产生巨大影响。”
“我们仍需开展更多研究才能理解这对人类意味着什么，但这一发现可能会改变我们对癌症起因的理解，并带来更强大、更精准的癌症应对方法。”
由于实验是在小鼠身上进行的，因此还需要进行额外的研究以确定这些发现适用于人类的程度。尽管如此，结果提供了证据表明，癌症的发展不仅受环境损伤和获得性突变的影响，还受这些突变发生的遗传背景的影响。
该研究主要由英国癌症研究中心、医学研究理事会、欧洲研究理事会和惠康基金会资助。