这种方法类似于CAR T细胞疗法，但存在一个重要区别。CAR T细胞疗法能够识别天然位于癌细胞表面的蛋白质。而TCR疗法则能深入一步。它可以检测到源自癌细胞内部、随后被转运到细胞表面的蛋白质小片段，这些片段在细胞表面起着类似身份标签的作用。
这种扩展的识别范围对于治疗实体瘤可能尤为重要。使这些细胞发生癌变的许多分子变化位于细胞内部而非外部，这使得许多现有的免疫疗法无法触及它们。
T细胞疗法的主要瓶颈
尽管潜力巨大，TCR疗法面临一个重大的实际障碍。目前的方法通常需要利用每位患者自身的T细胞制备个性化治疗方案。生产这些细胞可能需要数周时间，且费用可能高达数十万美元。
科学家们研究了另一种可能性：使用健康捐赠者的T细胞提前制备治疗方案，这些方案可以储存并供给许多不同的患者使用。但捐赠细胞引入了另一种风险。它们可能引发移植物抗宿主病，这是一种潜在的严重疾病，即移植的免疫细胞错误地攻击患者的健康组织。
加州大学洛杉矶分校（UCLA）的研究人员表示，他们已经开发出一种可以同时解决这两个问题的策略。
在发表于《细胞报告医学》的一项研究中，科学家们描述了一种可扩展的方法，利用从捐赠脐带血中获取的造血干细胞，制备出一致性较高的抗癌T细胞批次。这些细胞经过工程改造，能够识别一种出现在多种实体瘤中的蛋白质。
在卵巢癌和黑色素瘤的小鼠模型中进行测试时，单次注射这种名为AlloESO-T的工程细胞即可控制肿瘤生长，并帮助动物延长生存期，且未产生危险的副作用。
“这一平台让我们更接近这样一个未来：产品已经制备好、冷冻储存，一旦患者需要即可随时使用，”通讯作者之一Lili Yang说道，她是微生物学、免疫学和分子遗传学教授，也是UCLA布罗德干细胞研究中心和UCLA健康琼森综合癌症中心的成员。
从更早阶段构建T细胞
UCLA团队没有使用从捐赠者体内提取的成熟T细胞作为起点，而是从免疫细胞发育过程的更早阶段开始。
他们使用了来自脐带血的造血干细胞。这些未成熟细胞最终可以发育成所有主要类型的血液细胞和免疫细胞。研究人员插入了一种受体基因，该受体能识别NY-ESO-1——一种在多种实体瘤中存在的蛋白质。
NY-ESO-1的片段从肿瘤细胞内部被转运至外表面，在那里它们可以被T细胞识别。在对干细胞进行工程改造后，研究人员引导其在实验室中发育为成熟的T细胞。
在如此早期的阶段加入抗癌受体具有重要的优势。随着工程干细胞的成熟，它们不会发育出通常在捐赠者T细胞上发现的随机天然T细胞受体群。
这可能会降低最终细胞识别并攻击健康组织的风险。由成熟捐赠T细胞制备的传统疗法需要额外的基因编辑来沉默其现有的受体，因为其中一些受体可能会对患者产生反应。
“干细胞是未分化的——它们还不是已经具有固定受体的成熟T细胞，”共同第一作者Yichen (John) Zhu说道，他是UCLA布罗德干细胞研究中心培训项目的研究生。“当我们把工程干细胞分化为T细胞时，基本上所有生成的细胞都携带相同的受体，并攻击相同的肿瘤靶点。”
为T细胞寻找癌症提供备用途径
治疗实体瘤最大的挑战之一是其多样性。同一肿瘤内的癌细胞可能彼此差异很大，有些癌细胞可能停止展示治疗设计所识别的分子标记。
这种现象被称为抗原逃逸，即使靶向治疗最初有效，癌细胞仍可能借此存活。
UCLA团队设计的AlloESO-T细胞具有另一种检测癌症的方式。除了靶向NY-ESO-1的工程受体外，这些细胞还携带自然杀伤细胞受体，能够识别许多肿瘤细胞展示的应激信号。
这种额外的检测系统意味着，即使肿瘤细胞停止展示NY-ESO-1，这些细胞仍可能识别并杀死它。
“实体瘤非常多样化，”Zhu说，“有些肿瘤细胞会丢失或隐藏疗法设计所要寻找的抗原——也就是我们所说的抗原逃逸。当这种情况发生时，围绕单一靶点构建的疗法就会失效。我们的干细胞衍生细胞仍然拥有第二种机制来杀死那些肿瘤细胞。”
利用人类黑色素瘤、卵巢癌和前列腺癌细胞进行的实验室实验证实了这一观点。自然杀伤受体使工程T细胞能够摧毁那些仅通过NY-ESO-1靶向途径无法消除的癌细胞。
这第二种机制可能有望堵住限制单一癌症标记疗法的一条逃逸路径。
单次给药控制了小鼠体内的肿瘤
接下来，研究人员在卵巢癌小鼠模型中测试了这些细胞。
单次使用AlloESO-T细胞治疗产生了持久的肿瘤控制效果并延长了生存期。相比之下，接受由成熟捐赠细胞制成的工程T细胞的小鼠仅实现了部分的肿瘤控制，并患上了移植物抗宿主病。
在黑色素瘤模型中也出现了类似的结果。AlloESO-T细胞减缓了肿瘤生长并延缓了癌症复发，而传统工程对照细胞仅提供了暂时的控制。
研究人员还发现了两种细胞在治疗后的行为方式存在重大差异。
一次输注后，AlloESO-T细胞的数量增加了约100倍。它们进入肿瘤内部，在需要的地方扩增，并保持活跃数周，且主要避免了对健康器官的影响。
传统工程的捐赠T细胞表现则不同。这些细胞积聚在肝脏和肺部，并产生了这种新策略旨在预防的那类毒性。
从脐带血生成万亿级细胞
除了肿瘤控制，该平台最显著的潜在优势之一是制造方面。
个性化T细胞疗法需要针对个体患者分别收集和处理细胞。以干细胞为起点可能使研究人员能够以更大的规模生产治疗性细胞。
由于脐带血干细胞可以产生数量巨大的免疫细胞，相对较少的起始供应量可能转化为数千个治疗剂量的细胞。
“从少量的脐带血干细胞出发，我们可以在大约六周内生成万亿个治疗性细胞——足以提供数千剂，”通讯作者之一Yanruide (Charlie) Li说道，他是Yang实验室的博士后学者。“据估计每剂成本为5000美元，这种方法将比当今的疗法更容易获得。”
这一估算成本将远低于当今的个性化T细胞疗法，后者的费用可能高达数十万美元。
一种可靶向多种实体瘤的平台
研究人员将AlloESO-T视为不仅仅是一种围绕单一癌症蛋白构建的疗法。
许多实体瘤缺乏位于外表面的合适蛋白质供常规免疫疗法识别。基于TCR的治疗提供了另一条途径，因为其受体可以识别源自肿瘤细胞内部、随后展示在细胞表面的蛋白质片段。
这种能力可能为靶向那些现有细胞疗法难以触及的癌症打开大门。
“我们不仅仅是在展示针对单一靶点的一种疗法。我们要分享的是这个平台本身，”Li说，“只要某种癌症抗原的受体得到验证，我们就可以将其构建到这个系统中，并生成针对该靶点的特异性T细胞。”
AlloESO-T系统还建立在Yang实验室已为其CAR-NKT平台完成的制造工作之上，CAR-NKT平台是另一种“现货型”免疫治疗策略。
研究人员已与UCLA高级生物疗法中心合作，为该项目生产临床级细胞。他们期望利用同样的制造合作关系来帮助扩大AlloESO-T的规模，这可能使该技术比从头开发生产工艺更快地进入临床试验阶段。
仍需进行人体试验
研究中描述的治疗性细胞目前仅在临床前实验中进行了评估。它们尚未通过临床试验在人体中进行测试，也未被FDA批准为安全有效供人类使用。
其他作者包括Jiaji Yu、Yu Jeong Kim、Yanxin Tian、Zhe Li、Yuning Chen、Zibai Lyu、Enbo Zhu、Annabel S. Zhao、Nathan Ma、Catherine Zhang、Adam Kramer、Matthew Wilson、Ryan Hon、Yu-Chen Wang、Siyu Lin、Xinyuan Shen、Zoe Hahn、Yuchong Zhang和Aijun Wang。
该研究得到了加州再生医学研究所、UCLA分子生物学研究所、UCLA校长办公室以及UCLA Goodman-Luskin微生物组中心的支持。