这项发表在《科学》杂志上的研究发现，阿尔茨海默病患者特定脑细胞内的基因组三维结构与常人不同。来自SCS雷与斯蒂芬妮·莱恩计算生物学系、匹兹堡大学神经生物学系以及合作机构的科学家们，将基因组折叠的这些变化与基因活性的改变及脑组织的结构变化联系了起来。
为了构建这一详尽的图景，研究团队结合了单细胞技术、脑组织空间图谱绘制以及一种新开发的深度学习模型。
超越淀粉样蛋白和Tau蛋白的视角
“阿尔茨海默病无法通过单一层面来理解，”领导并指导该研究的雷与斯蒂芬妮·莱恩计算生物学讲席教授马健（Jian Ma）说道，“基因组的三维结构是一个基础调控层，有助于将DNA序列与基因活性联系起来。通过整合基因组折叠、细胞状态和组织环境，我们可以超越单纯罗列疾病相关变化的阶段，进而理解这些变化如何相互关联，以及下一步应测试哪些机制。”
DNA并非以简单的直链形式存在于细胞中。相反，它会折叠成复杂的三维结构，这有助于决定哪些基因是可接近且活跃的。因此，这种物理结构的改变会影响细胞的功能。
研究人员检查了来自前额叶皮层（大脑前部区域）的死后样本。这些组织来自参与长期痴呆症研究并随后捐献大脑用于科研的阿尔茨海默病患者和非患者。
研究团队使用了GAGE-seq技术，该技术能够在同一个单细胞内同时测量基因表达和三维基因组接触。随后，这些测量数据与空间转录组图谱相结合，后者保留了完整脑组织中基因活性发生位置的信息。
通过整合这些数据集，研究人员能够将基因组的物理结构与基因调控联系起来，同时观察阿尔茨海默病相关的分子和细胞变化在周围组织中的出现位置。
阿尔茨海默病生物学的新层面
“我们的研究在理解阿尔茨海默病病理机制方面取得了重大进展，”匹兹堡大学神经生物学系助理教授、负责匹兹堡大学研究团队的Hansruedi Mathys表示，“我们了解阿尔茨海默病的典型特征——β-淀粉样蛋白斑块和Tau蛋白缠结的积累——但我们的研究结果表明，高级染色质改变也是该病分子病理学的一部分。目前该病影响着700万美国人，且这一数字还在持续增长。”
β-淀粉样蛋白斑块和Tau蛋白缠结是阿尔茨海默病最广为人知的生物学特征。这项新研究表明，染色质（由DNA及相关蛋白组成的、在细胞内包装基因组的物质）的变化也应被视为该病分子图景的一部分。
AI将基因组折叠与基因活性联系起来
该研究的另一个重要组成部分是Hicformer，这是一种人工智能模型，旨在研究基因组结构如何影响细胞行为。该模型结合了DNA序列信息、基因组折叠的宏观模式，以及显示DNA不同片段间物理接触位置的详细图谱。
利用这些输入信息，Hicformer可以预测不同类型细胞中的基因活性。共同领导该研究的计算生物学博士生吕新月（Xinyue Lu）将该系统描述为一个计算测试平台，可用于探索基因组折叠的变化如何改变基因活性。
“在同一细胞中测量基因活性和基因组折叠，使我们能够将染色体结构与疾病相关的基因程序直接联系起来，”共同领导该研究的计算生物学系项目科学家张阳（Yang Zhang）说道，“在多种脑细胞中，这种配对视角揭示了阿尔茨海默病中三维基因组重组的一致性特征，并帮助我们筛选出用于未来机制和治疗研究的重点调控区域。”
DNA结构变得不再JianCe
研究人员在阿尔茨海默病患者的细胞基因组结构中发现了若干一致性差异。
通常情况下，基因组的大部分区域被组织成相对JianCe的活跃区与非活跃区，即所谓的“区室”。在阿尔茨海默病细胞中，这些边界显得不再那么JianCe分明。研究人员将这种模式描述为“区室混合增加”。
多种脑细胞还显示出基因组邻近片段间的相互作用减少，而距离较远区域间的接触增多。区室混合程度较高的细胞往往整体基因活性水平较低。
研究团队还观察到，基因与通常帮助控制基因启闭的邻近调控元件之间的相互作用变弱。与此同时，某些跨越中等距离的接触则变得更强。
这些结构差异与神经元和突触相关程序的活性降低有关，同时也伴随着代谢和细胞应激反应的变化。研究人员还发现这与小胶质细胞（脑内免疫细胞，在维持脑健康和应对损伤方面起重要作用）中的衰老相关程序存在关联。
未来阿尔茨海默病治疗的潜在线索
当研究人员在完整脑组织中对这些分子变化进行图谱绘制时，发现基因组的重组不仅与基因活性改变有关，还与脑细胞在组织内排列方式的差异有关。
这些研究结果确立了基因组三维组织结构是阿尔茨海默病生物学的另一个重要层面。它们还为研究人员提供了一个框架，用于测试基因组结构的哪些变化可能直接导致该疾病。
未来的研究现在可以探究特定的结构变化是否推动了阿尔茨海默病的进展，以及任何受影响的调控区域是否最终可能成为新疗法的靶点。
该研究得到了美国国立卫生研究院的资助。其他来自卡内基梅隆大学（CMU）的作者包括博士生Shahul Alam和王世科（Shike Wang），以及博士后研究员唐俊杰（Junjie Tang）。其他来自匹兹堡大学的作者包括博士生Alexander K. Kunisky和Jude Baroudi，学士后研究员Sahar和Sahel Ghorbanikalateh，以及访问学者王世涵（Shihan Wang）。研究团队成员还包括来自麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所、加州大学洛杉矶分校、华盛顿大学以及拉什阿尔茨海默病中心的研究人员。