这种反应是必不可少的，但一旦危险过去，它就应该停止。然而，随着人们年龄的增长，某些细胞会不断积累，使炎症持续时间远远超过必要限度。这种持续性炎症与许多在晚年变得更加常见的疾病有关。
Sanford Burnham Prebys医学发现研究所、妙佑医疗国际以及合作机构的研究人员现已发现线粒体、细胞代谢与这种慢性炎症之间此前未知的联系。他们的研究结果发表在《自然》杂志上，还表明干扰该过程的一部分可减少炎症并促进小鼠更健康地衰老。
“僵尸”细胞如何随年龄积累
体内的许多细胞能够分裂，使我们得以生长并帮助组织在受伤后自我修复。但随着年龄的增长，越来越多的细胞进入一种称为衰老的状态。这些类似僵尸的衰老细胞停止分裂，但它们仍然存活并保持活跃。
“衰老细胞并非完全惰性，”共同通讯作者、Sanford Burnham Prebys癌症研究Jeanne and Gary Herberger领导力讲席教授Peter Adams博士说。Adams还是癌症基因组与表观遗传学项目的主任兼教授。
“它们保持代谢活跃，并具有一个炎症程序，促使它们分泌炎症分子。”
当衰老细胞激活这一炎症程序时，它们被描述为具有衰老相关分泌表型（SASP）。SASP与与衰老相关的广泛炎症以及一系列慢性疾病有关。
由资深作者兼共同通讯作者、妙佑医疗国际生理学教授João Passos博士实验室领导的研究团队着手鉴定驱动SASP的分子过程。他们更广泛的目标是确定这些过程是否可以被中断或减弱。
“事实证明，至少有两条与线粒体相关的生物途径发生了汇聚，”Adams说。“一条改变了DNA的存储方式，以促进与SASP相关的区域；另一条则增强了暴露的SASP基因的表达。”
线粒体帮助解锁炎症基因
尽管衰老细胞不再分裂，但它们继续消耗能量并进行代谢活动。研究人员发现，它们的线粒体——负责细胞大部分能量产生的结构——与健康细胞中的线粒体表现不同。
具体而言，衰老细胞中的线粒体产生了更多的乙酰辅酶A，这是一种参与代谢的重要分子。
乙酰辅酶A还与组蛋白——DNA缠绕其上的线轴状蛋白——发生相互作用。通过改变这些组蛋白，乙酰辅酶A可以松散DNA的包装方式。这并不会改变遗传密码本身，而是使某些基因更容易被访问，包括参与炎症性SASP反应的基因。
然而，仅凭这一代谢变化不足以解释为什么衰老细胞会持续释放炎症分子。
两个线粒体信号协同作用
还需要第二个过程。
受损的线粒体会将DNA和RNA泄漏到细胞中这些分子通常不应存在的部位。免疫系统将这种错位的遗传物质解释为危险信号，从而引发炎症反应。
这些免疫信号激活了有助于开启基因的转录因子。这些转录因子随后能够靶向那些已经因乙酰辅酶A水平升高而变得更容易被访问的SASP基因。
换言之，研究人员发现两个独立的线粒体过程发生了汇聚。一个暴露了炎症基因，而另一个提供了激活这些基因所需的免疫信号。
“在看到这两条独立的途径如何交汇后，我们想看看中断其中一条是否可以阻止它们在促进SASP方面的合作，”Adams说。
阻断代谢信号减少了炎症
为了验证这种可能性，研究人员使用了一种名为CTPI-2的药物。该药物阻断了一种转运蛋白，该蛋白负责运送产生乙酰辅酶A所需的一种成分。
在小鼠中测试CTPI-2时，它减少了多个组织中的炎症。该治疗还改善了衰老过程中的组织功能和健康寿命。
重要的是，由线粒体DNA和RNA泄漏引起的免疫信号仍然存在。但通过减弱涉及乙酰辅酶A的代谢信号，研究人员使SASP基因更难被访问，从而减少了它们的炎症效应。
“尽管来自渗漏线粒体的免疫信号仍然存在，但破坏代谢信号使SASP基因更难被访问，并产生了功能性益处，”Adams说。“使用选择性抑制剂如CTPI-2来减少乙酰辅酶A进而减少炎症，是一种值得探索的新型治疗策略。
“此外，从更广泛的角度来看，这项研究表明，靶向影响DNA可访问性的代谢信号可能代表了一种减轻与年龄相关的炎症和功能衰退的新方法。”
这些发现表明，改变控制炎症基因访问的代谢信号可能为解决衰老过程中的慢性炎症和组织功能衰退提供一种新策略。
妙佑医疗国际Passos实验室的博士后研究员Hélène Martini，药学博士、哲学博士，是该出版物的第一作者。
其他作者包括：
- Sanford Burnham Prebys的Aaron Havas、Rabi Murad、Xue Lei和Rebecca A. Porritt
- 妙佑医疗国际的Anthony B. Lagnado、Nicholas Pirius、Ana Catarina Franco、Gung Lee、Yeaeun Han、Jennifer L. Rowsey、Stella Victorelli、Wazim Mohammed Ismail、Amelia Mazzone、Tianna M. Espe、Taro Hitosugi、Ya Li、Alexander M. Washington、Jair Machado Espindola-Netto、Dominik Saul、Sundeep Khosla、Diana Jurk、Enis Kostallari和Alexandre Gaspar-Maia
- 帝国理工学院的Jodie Birch
- 阿尔伯特·爱因斯坦医学院的Francisco D. M. Marques
- 格拉斯哥大学的Oliver D. K. Maddocks
该研究得到了美国国立卫生研究院、国家老龄化研究所、国家癌症研究所、国家糖尿病与消化和肾脏疾病研究所、国防部卵巢癌研究计划、Hevolution基金会、格伦医学研究基金会、英国癌症研究中心以及Robert and Arlene Kogod衰老中心的支持。