皮肤等组织，以及覆盖和衬贴许多器官的上皮层，在遭受广泛损伤后具有非凡的自我重建能力。科学家们了解这种被称为“代偿性增殖”的反应已有大约半个世纪。然而，细胞究竟是如何设法触发如此显著的再生，一直是个谜。
该现象最早记录于20世纪70年代，当时研究人员将果蝇幼虫暴露于高剂量辐射下。尽管上皮组织受到严重损伤，幼虫仍能再生出功能完整的翅膀。此后，在包括人类在内的许多物种中都观察到了类似的再生反应。
现在，魏茨曼科学研究所的研究人员表示，他们已经确定了一种有助于解释该过程如何运作的分子机制。他们发表在《自然-通讯》（Nature Communications）上的研究指出，半胱天冬酶（caspases）具有一种令人惊讶的作用，这种酶以帮助破坏细胞而闻名。
半胱天冬酶显然不仅能简单地促进细胞死亡，还能帮助某些细胞产生抗死亡能力。这些存活下来的细胞随后可以参与重建受损组织，甚至可能变得更有能力抵御未来的损伤。然而，同样的能力也可能带来危险的负面影响。癌细胞可能会利用这种生存机制，从而可能导致肿瘤以更具侵袭性和耐药性的形式复发。
这一发现最终可能有助于研究人员开发出既能促进健康组织修复又能降低癌症复发风险的方法。
当细胞死亡机制促进生存时
人体清除不需要的细胞的主要方式之一是通过细胞凋亡，这是一种受到严格控制的细胞“自杀”形式。当细胞老化、受损或接收到告诉它们大限已至的分子信号时，它们就会进入细胞凋亡。
该过程涉及多种半胱天冬酶。起始半胱天冬酶首先激活该通路，随后效应半胱天冬酶将注定死亡的细胞内的蛋白质分解。
然而，在过去二十年中，研究人员发现凋亡半胱天冬酶并不局限于杀死细胞。全球科学家的工作，包括魏茨曼研究所分子遗传学系的Eli Arama教授实验室的研究表明，这些酶还可以参与对生命至关重要的生物学过程。
Arama是这些非致死性半胱天冬酶功能的早期研究者之一，他怀疑它们可能也有助于驱动代偿性增殖。
寻找开始死亡却存活下来的细胞
为了进行调查，Arama实验室的Tslil Braun博士领导的一个团队重现了最初揭示代偿性增殖的经典实验。研究人员将果蝇幼虫暴露于电离辐射下，但这一次他们使用了现代遗传学工具，以更精细的细节追踪上皮组织的再生过程。
“我们着手寻找那些按下自毁按钮却依然存活的细胞，”Braun解释道。“为此，我们使用了一种延迟传感器，它可以报告起始半胱天冬酶已被激活但仍在辐射中存活下来的细胞。这就是我们发现一群我们命名为DARE细胞的方式。这些细胞不仅在辐射中存活下来——它们还增殖，修复受损组织，并在48小时内补充了近一半的组织。”
这一发现引出了另一个问题。如果DARE细胞占了修复组织的近一半，那么其余部分从何而来？
研究人员发现了第二群同样具有抗死亡能力的细胞。这些细胞被称为NARE细胞，它们在一个重要方面有所不同：它们的起始半胱天冬酶从未被激活。
“我们确定了另一群抗死亡细胞，但与DARE细胞不同的是，它们没有表现出起始半胱天冬酶的激活。我们称它们为NARE细胞，”Braun说。“虽然NARE细胞最终参与了组织再生，但它们无法单独完成：当我们从系统中移除DARE细胞时，代偿性增殖完全消失了。我们还发现，组织中正在死亡的细胞在再生的爆发中发挥了作用——DARE细胞是由其濒死邻居发出的信号激活的。”
DARE细胞如何逃脱死刑
研究团队接下来调查了为什么DARE细胞能够在导致附近细胞凋亡的辐射水平下存活。
他们发现，DARE细胞内部的死亡过程开始得很正常。起始半胱天冬酶开启，但随后通路在执行半胱天冬酶完成对细胞的破坏之前就停滞了。
“我们观察到，尽管这些细胞中的起始半胱天冬酶被激活，但细胞死亡过程就停留在那里，并没有进展到下一阶段，”Arama解释道。“我们怀疑一种被称为分子马达的蛋白质对此负责——它可以将起始半胱天冬酶拴在细胞膜上，阻止其激活执行半胱天冬酶。事实上，当我们沉默这种马达蛋白时，DARE细胞开始死亡，组织再生受到损害。先前已有研究表明，同一种马达蛋白的过度激活与癌性肿瘤生长有关，这表明这可能是使癌细胞逃避凋亡的机制之一。”
这种联系尤为重要，因为放射等癌症治疗方法通常是通过使肿瘤细胞受到足够的损伤来触发其自我毁灭。
在辐射中存活可能使细胞更难被杀死
放疗后复发的肿瘤通常更具侵袭性且更难治疗。因此，研究人员想知道，在初始剂量辐射中存活下来的细胞是否能将抗性传递给后代细胞。
“我们想了解，对死亡的抵抗力是否由在初始辐射中存活下来的抗死亡细胞的后代所继承，”Arama说。“我们发现，当同一组织受到第二次辐射时，最初几小时内死亡的细胞数量是第一次辐射后的一半，而且大多数死亡细胞属于NARE群体。换言之，DARE细胞的后代被发现具有异常的抵抗力——对细胞死亡的抵抗力是原始组织中细胞的七倍。这可能有助于解释为什么复发的肿瘤在放疗后变得更具抗性。”
研究结果表明，在初始攻击中存活可能会留下持久的生物学遗产。DARE细胞的后代比从未经历过首次辐射暴露的组织中的细胞更难被杀死。
当健康组织需要从损伤中恢复时，这种特性可能极其有用。然而，在癌症中，同样的生存优势可能使危险细胞尽管接受治疗仍能存活。
反馈回路使再生处于控制之下
快速再生带来了另一个挑战。细胞需要充分增殖以替代失去的部分，但这种生长最终必须停止。否则，修复反应可能变成不受控制的增殖。
在研究的最后阶段，研究人员发现了DARE和NARE细胞之间似乎维持这种平衡的信号系统。
“DARE细胞促进附近NARE细胞的生长，显然是通过分泌生长信号，”Arama指出。“反过来，NARE细胞分泌抑制DARE细胞生长的信号。事实上，我们在这两个细胞群之间发现了一个防止过度生长的负反馈回路。”
这种交换使得这两个细胞群能够支持再生，同时对过度生长施加限制。
从组织修复到癌症治疗
这些实验是在果蝇中进行的，因此需要进一步的研究来确定相同的机制在人体中运作的相似程度。然而，果蝇模型已多次帮助科学家揭示基本的生物学过程，这些过程后来被发现与人类有重要的相似之处。
“我们希望，正如果蝇模型经常出现的情况那样，这里获得的知识可以转化为对平衡生长并赋予人类组织细胞死亡抗性的机制的理解，”Arama总结道。“许多癌症起源于失去正常生长控制的上皮细胞，而许多传统的癌症治疗方法旨在通过凋亡使它们自我毁灭。我们的发现为理解此类治疗为何有时会失败以及如何改进它们铺平了道路。研究结果还指出了我们可能能够加速损伤后健康组织有益再生的新途径。”
因此，这些发现突显了同一生物生存系统的两面性。一种允许健康组织从毁灭性损伤中恢复的机制有可能被利用来改善愈合。同时，了解癌细胞如何利用该机制可能会揭示防止肿瘤在治疗中存活并复发的新策略。
参与该研究的还有来自魏茨曼研究所分子遗传学系的Naama Afgin、Lena Sapozhnikov博士和Keren Yacobi-Sharon博士；魏茨曼研究所生命科学核心设施系的Ehud Sivan博士；马萨诸塞州伍斯特市麻省大学陈医学院（UMass Chan Medical School）的Andreas Bergmann教授；以及西班牙塞韦罗·奥乔亚分子生物学中心（CBM）的Luis Alberto Baena-Lopez教授。
Eli Arama教授是Harry Kay癌症研究教席的任职者，也是Crown人类基因组中心的负责人。