全球每年约有3万人被诊断患有间皮瘤。治疗选择仍然有限。免疫疗法和化疗可以帮助一些患者，但该疾病仍然极难控制。患者（其中许多是以前在造船、炼油和石棉制造等行业工作的男性）的中位生存期约为12个月。五年生存率约为10%。
佛蒙特大学教授布莱恩·坎尼夫（Brian Cunniff）表示：“这是一种存在巨大未满足医疗需求的疾病。”
现在，坎尼夫、佛蒙特大学（UVM）研究科学家维多利亚·吉布森（Victoria Gibson）以及一个国际合作团队发表在《自然-通讯》（Nature Communications）上的研究，描述了一种不同寻常的策略，该策略可能为治疗间皮瘤以及其他类型的癌症提供一种新方法。
在由RS Oncology, LLC赞助的一项一期临床试验中，复发性间皮瘤患者接受了一种实验性药物，该药物控制了67%参与者的疾病进展。一些患者的肿瘤也缩小了。该药物普遍耐受性良好，试验中的重症患者比接受标准治疗的患者寿命更长。
将癌症的保护系统转化为弱点
间皮瘤细胞与许多癌细胞一样，会产生异常高水平的“活性氧”（reactive oxygen species），这是一种可损伤细胞的不稳定分子。这些分子的产生部分原因是肿瘤细胞具有高度活跃的代谢。
为了在那种压力环境中生存，癌细胞会增加抗氧化酶的产生，帮助中和这些破坏性分子。其中一种酶是过氧化还原酶3（peroxiredoxin 3，简称PRX3），它在线粒体内部发挥作用，而线粒体是产生细胞大部分能量的结构。
佛蒙特大学的研究人员决定颠覆基于抗氧化剂的癌症策略的常规逻辑。
多年来，科学家们测试了增加抗氧化剂是否可以通过减少活性氧来帮助对抗癌症。许多此类临床试验都失败了，而且一些研究表明，增加抗氧化剂实际上可能有助于肿瘤生长。
相反，佛蒙特大学团队提出疑问：如果剥夺癌细胞最重要的抗氧化防御机制之一，会发生什么？
他们的方法集中在阻断PRX3。如果没有这种保护酶，氧化应激会在肿瘤细胞内部不断积聚，直到损伤变得不可承受。
使肿瘤细胞过载的抗生素
由RS Oncology开发的实验性疗法源于佛蒙特大学的发现。它利用硫链丝菌素（thiostrepton，一种天然抗生素）来使PRX3失效。
阻断该酶会导致过氧化氢在肿瘤细胞的线粒体内部积累，最终引发细胞死亡。
癌细胞可能对这种策略特别敏感，因为它们已经比正常细胞产生更多的活性氧。PRX3在肿瘤细胞中的更新速度也更快，这可能使该疗法能够更选择性地靶向癌症，同时对健康组织的影响较小。
实验室实验提供了进一步的证据，证明PRX3对间皮瘤的生存至关重要。
当研究人员从间皮瘤肿瘤细胞系中完全删除PRX3时，线粒体功能下降，细胞生长急剧放缓，并且在动物实验中，癌细胞不再能够形成肿瘤。
其他研究小组也表明，在健康小鼠中消除PRX3不会产生不良反应。这一发现很重要，因为线粒体在几乎每个细胞中都执行着重要功能，这使得一些科学家质疑它们是否可以被安全地靶向。
“人们会在会议上走到我们面前说，你不能靶向线粒体，因为它们太重要了，”吉布森说。“证据——你可以在小鼠中敲除PRX3且没有出现不良表型——支持了我们的方法。”
换句话说，研究人员已经证明，即使去除负责产生PRX3的基因，小鼠也能正常发育和运作。
从佛蒙特大学实验室到人类患者
该疗法的科学基础工作大约始于2015年的佛蒙特大学癌症中心。
在硫链丝菌素的早期实验产生令人鼓舞的结果后，研究人员帮助成立了RS Oncology，这是一家私营制药公司，旨在将佛蒙特大学的发现推向临床试验。布莱恩·坎尼夫是该校拉纳医学院病理学和检验医学系的副教授，他担任该公司的首席科学官。
该团队最终将硫链丝菌素转化为一种名为RSO-021的临床制剂。
在2022年至2023年间，研究人员在英国的一项一期临床试验中测试了RSO-021。该研究在MHRA（英国相当于FDA的机构）的监督下进行。
该疗法通过导管直接送入胸腔，许多间皮瘤患者由于“胸腔积液”（即液体积聚在肺和胸壁之间的空间内）已经放置了这种导管。
大约90%的间皮瘤患者会出现胸腔积液。
局部给药使医生能够将药物集中在肿瘤附近，同时减少循环至身体其他部位的药量。
早期试验显示出令人鼓舞的生存结果
一期研究在90毫克剂量下达到了其安全性和耐受性目标，并且没有患者死亡被归因于该药物。
研究人员还在患者组织中发现了RSO-021正在命中其预期生物学靶点的证据。这一结果证实了先前在细胞和小鼠中观察到的机制同样发生在人类肿瘤中。
平均无进展生存期为4.2个月，与现有疗法大致相当。
总生存期更令研究人员感到鼓舞。在该队列的15名患者中，生存期优于目前可用疗法通常达到的水平。坎尼夫将这一发现描述为潜在的“游戏规则改变者”。
“我们的总生存期数据非常有前景，希望这能在更多患者身上持续下去，”坎尼夫说。
这些发现还表明，RSO-021的作用可能不仅仅是直接杀死癌细胞。它还可能改变肿瘤周围的免疫环境，从而帮助免疫系统攻击或抑制癌症。
“我们的药物既具有细胞毒性活性，可以杀死肿瘤细胞，又具有免疫调节能力，可以调节免疫系统来控制肿瘤，”坎尼夫说。
该临床试验的第二期现已完成。研究人员预计将在今年的全球肿瘤学会议上展示结果。
将策略扩展到间皮瘤之外
该研究目前正向多个方向发展。
来自佛蒙特大学和RS Oncology的科学家正与莱斯特大学及英国其他机构合作，开发溶解度更高的第二代PRX3抑制剂。
未来的版本可能可以作为口服片剂服用，这可能使该疗法更容易给药，并有可能将其应用范围扩大到间皮瘤之外。
在佛蒙特大学，这项新研究的主要作者吉布森作为博士后研究员正在继续这项工作。她正在帮助启动硫链丝菌素在腹膜恶性肿瘤（包括间皮瘤、胃癌和其他胃肠道癌症）中的研究。
这项工作是与佛蒙特大学癌症中心和佛蒙特大学医疗中心的外科肿瘤学家康纳·奥尼尔（Conor O'Neill）合作进行的。
“我们相信这种机制可能适用于其他癌症，”坎尼夫说。
对吉布森而言，看到研究从实验室实验进入人体试验，赋予了该项目一种深刻的个人意义。
“我一直有一种帮助他人的愿望，因为我觉得每个人一生中都会经历癌症，无论是他们自己、朋友还是家人，”她说。
尽管如此，当一位家庭成员联系实验室，希望让她垂死的父亲参加临床试验时，她还是感到惊讶。
“我们整天只是在实验室里与细胞打交道，”她回忆道，“而事实上我们正在对人们产生影响，他们想要参加这项临床试验，这对我来说真是太不可思议了。”