免疫系统旨在识别并消除诸如病毒等威胁。但在某些条件下，这种保护机制会错误地对机体自身受损的DNA作出反应。当DNA片段被当作来自入侵病毒的物质处理时，由此产生的免疫反应会引发慢性炎症，从而损害健康组织。
由希伯来大学的Marva Bergman博士和Itamar Harel教授领导的一个国际研究团队，与Yehuda Tzfati教授、Ido Ben-Ami教授（希伯来大学和Sha'are Zedek医学中心）以及Bérénice Benayoun教授（南加州大学）合作，发现这种错位的免疫反应是导致严重、快速衰老疾病中组织退化的重要因素。
当研究人员减少这种免疫假警报时，他们观察到多个生物系统均有所改善。
重新思考DNA损伤与快速衰老
该研究侧重于罕见的DNA损伤修复（DDR）综合征，例如毛细血管扩张性共济失调（A-T）和Bloom综合征。在这些疾病中，负责修复常规DNA损伤的细胞系统无法正常工作。
结果，受损的DNA会在全身积聚，造成基因组不稳定，并导致神经退行性病变、癌症风险增加和过早衰老。
几十年来，研究人员很大程度上认为未修复的DNA本身是驱动细胞衰退的主要力量。新的研究结果表明情况更为复杂。
“我们的结果表明，损伤并不是单独起作用的，”Harel教授说。“正是机体对那种损伤的反应，即一种过度的慢性炎症反应，驱动了大部分的退化。”
当受损DNA触发免疫假警报时
当DNA修复失效时，DNA片段可能会逃逸到细胞质中。一旦到达那里，它们就能激活一种名为cGAS的分子传感器。
在正常情况下，cGAS通过检测病毒DNA来帮助保卫机体。问题在于，该传感器并不总是能区分外源遗传物质和机体自身的DNA片段。
这种混淆会导致持续的无菌性炎症，即没有感染发生的炎症。这种长期的免疫反应非但不能保护机体，反而开始损害组织。
研究人员还发现了cGAS的另一个出人意料的作用。
除了激活炎症外，cGAS还可以进入细胞核并直接干扰DNA修复。这意味着同一种分子可以通过两种方式促成退化：一是促进炎症，二是干扰修复受损DNA的细胞机制。
在正常条件下，cGAS是机体防御的重要组成部分。但当DNA损伤过于严重时，其活性可能变得有害。
降低cGAS活性可恢复组织功能
为了确定减少这种反应是否能改变疾病进程，研究人员使用了一种快速衰老的脊椎动物模型，使得在相对较短的时间内研究衰老相关的生物学变化成为可能。
当cGAS活性降低时，几种主要的疾病特征得到了改善。这些特征包括神经炎症、组织退化和生殖能力丧失。
“我们不仅仅是在减缓衰退，”Bergman博士说。“我们看到了组织功能的广泛恢复。这表明，如果炎症反应得到控制，机体能够应对比我们设想的更多的DNA损伤。”
这些结果提出了一种可能性，即治疗由DNA损伤引起的疾病可能不需要修复每一个单独的DNA病灶。
相反，未来的疗法可能会集中在控制机体对该损伤的反应方式上。
一种潜在的新治疗策略
这种方法可能为治疗严重的DNA修复障碍提供一种不同的途径。研究人员可能不需要试图纠正每一个受损的遗传物质片段，而是能够减少随后发生的有害炎症反应。
然而，存在一个重要的复杂因素。cGAS对于检测病毒感染也至关重要，因此简单地关闭该通路可能会削弱抗病毒免疫力。
因此，任何未来的治疗都需要在减少cGAS破坏作用的同时，不消除其保护作用。
这些发现可能还具有超越罕见遗传疾病的意义。慢性炎症和基因组不稳定都是许多与年龄相关疾病的共同特征，这增加了类似机制可能导致更广泛形式退化的可能性。
衰老、繁殖与长期健康
同一研究小组的其他研究探索了基本生物学程序（包括繁殖和发育时间）如何与衰老和寿命相互作用。
综合来看，这项工作支持了一个更广泛的理念：帮助生物体在生命早期存活、生长和繁殖的生物学系统，也可能影响组织在后期保持健康的时间长短。
研究人员强调，逆转与严重疾病相关的退化与减缓基本的生物学衰老速率并不相同。
尽管如此，该研究指出了科学家对DNA损伤看法的一个潜在重要转变。损伤本身可能只是问题的一部分。机体自身对该损伤的反应也可能驱动衰退，而控制这种反应可能为治疗一些最棘手的退行性疾病开辟新的可能性。