奥地利科学院CeMM分子医学研究中心的一个团队，与牛津大学、魏茨曼科学研究所和邓迪大学的科学家合作，现已确定了该反应中的一个意外因素：一种名为NUDT5的蛋白质。
这一发现是在Kubicek和Huber实验室最近的一项发现（《科学》，2025年）之后取得的。早期的研究表明，NUDT5在细胞内具有重要作用，且这种作用不依赖于其常规的酶活性。NUDT5不仅作为驱动化学反应的催化剂发挥作用，还可以作为帮助组织细胞代谢的分子支架。
这种不寻常的功能似乎对细胞如何响应6-TG很重要。
CeMM的共同第一作者Tuan-Anh Nguyen说：“我们最初预计NUDT5会通过其酶活性影响6-TG。相反，我们发现抑制该酶几乎没有效果。重要的是蛋白质本身是否存在。”
去除NUDT5改变药物反应
许多靶向酶的药物旨在阻断这些酶执行的化学反应。研究人员想知道，以这种方式抑制NUDT5是否也会改变6-TG的作用。
为了验证这一想法，他们使用了一种被称为靶向蛋白降解的新兴策略。这种方法不仅仅是阻断蛋白质的活性，而是促使细胞完全清除该蛋白质。
该论文的第一作者之一Anne-Sophie Marques说：“我们开发了一个基于细胞的平台，以加速NUDT5降解剂的发现。该平台帮助指导了药物化学研究工作，最终产生了dNUDT5，这是我们活性最强的降解剂。”她在牛津大学的工作为这些发现做出了贡献。
由牛津大学Huber实验室主导的一项药物化学计划产生了一系列高选择性的NUDT5降解剂。研究人员还创建了匹配的对照化合物，这些化合物可以与NUDT5结合，但不会导致该蛋白质被破坏。
然后，他们将这些分子的作用与传统的NUDT5抑制剂进行了比较。
差异很明显。阻断NUDT5的酶活性并没有实质性地改变细胞对6-TG的反应。然而，从细胞中去除NUDT5可以保护它们免受该药物的毒性影响。遗传实验得出了相同的结论。
牛津大学药物发现中心的Kilian Huber教授兼该研究的共同通讯作者说：“化学降解剂为我们提供了一种方法，可以将蛋白质作为酶的作用与其在细胞中作为物理存在的作用区分开来。在这种情况下，这种区分是决定性的：去除NUDT5揭示了传统抑制剂所遗漏的生物学现象。”
超越酶活性的隐藏功能
结果表明，NUDT5通过一种不依赖于其催化活性的机制影响对硫嘌呤类药物的敏感性。换句话说，研究该酶的化学作用不足以解释其对6-TG的影响。
该论文的第一作者之一Ludwig Bauer说：“随着结果的不断出现，我们立刻清楚地看到dNUDT5以剂量依赖性方式保护细胞免受6-硫鸟嘌呤的毒性。那是一个令人无比兴奋的时刻。”
研究人员还发现了NUDT5与另一种名为NUDT15的蛋白质之间有趣的联系，已知NUDT15会影响患者对硫嘌呤类药物的反应。
这两种蛋白质似乎具有相反的作用。
NUDT15的缺失使细胞对6-TG更加敏感。相比之下，减少NUDT5使细胞对这种治疗更具抗性。研究结果表明，这两种蛋白质通过不同的机制影响硫嘌呤反应，这些机制可以将细胞推向相反的方向。
CeMM的首席研究员、通讯作者Stefan Kubicek说：“我们的结果表明，蛋白质可以具有完全独立于其酶活性的重要生物学功能。通过去除NUDT5而不是简单地抑制它，我们能够揭示一层隐藏的生物学机制，这有助于决定细胞如何对一种重要的临床药物作出反应。”
了解白血病药物反应的新窗口
这些发现并不能立即带来新的治疗方法，但它们揭示了一种意想不到的机制，该机制有助于控制一种长期使用的白血病药物的作用。
通过表明NUDT5通过非催化功能影响6-TG，这项研究可以帮助科学家更好地理解为什么对硫嘌呤治疗的反应会有所不同。它还展示了靶向蛋白降解如何能够揭示那些当研究人员仅依赖传统酶抑制剂时可能仍然不可见的生物学功能。
这项工作得到了欧盟“地平线2020”研究和创新计划下的欧洲研究理事会（ERC）、奥地利科学基金（FWF）、维也纳科学技术基金（WWTF）、玛丽·斯克沃多夫斯卡-居里行动博士后奖学金计划、创新药物倡议2联合事业（IMI2 JU）、惠康信托基金、默克夏普和多姆公司以及杨森制药公司的支持。