这项发表在《自然·癌症》（Nature Cancer）上的研究纳入了既往未接受治疗的转移性胰腺癌患者。参与者接受了单独的标准化疗或标准化疗联合帕立骨化醇（paricalcitol，一种已被FDA批准用于其他医疗用途的维生素D类似物）治疗。
无论帕立骨化醇是口服还是静脉给药，研究人员发现它总体上都能与化疗安全联合使用。该药物还减少了肿瘤微环境中成纤维细胞的活化，在患者中提供了支持索尔克（Salk）实验室早期研究发现的证据。
尽管该试验并非旨在确定这种治疗是否改善了胰腺癌的结局，但研究人员观察到了令人鼓舞的信号。接受帕立骨化醇联合化疗的患者对治疗的反应更多，并且在一年后更有可能保持无疾病进展状态。肿瘤中维生素D受体水平高且接受帕立骨化醇治疗的患者也拥有最长的总生存期。
“这项研究真正采用了一种新方法来破解胰腺癌的治疗耐药性，”研究合著者、索尔克研究所教授兼分子与发育生物学March of Dimes讲席教授Ronald Evans博士说。“通过使用维生素D类似物激活人体自身天然的系统来抑制纤维化和炎症反应，我们能够让其他疗法发挥作用。”
维生素D研究如何促成了一项癌症试验
Evans发现了核受体超家族，这是一类包括维生素D受体在内的重要分子。核受体对激素、维生素和脂质等物质作出反应，然后通过“开启”和“关闭”基因来影响细胞行为。目前所有FDA批准的药物中约有13%是通过靶向核受体起作用的。
Evans及其同事早期的研究还表明，在临床前模型中，维生素D受体有助于调节肝脏和胰腺中的成纤维细胞。成纤维细胞是一种结缔组织细胞，能够参与形成包围胰腺肿瘤和其他一些癌症的致密保护性结构。
这些研究发现，在存在于组织内部的罕见成纤维细胞群中，维生素D受体水平特别高。该受体似乎在维持正常组织健康和稳定性方面也发挥着重要作用。
索尔克的研究人员进一步表明，包括帕立骨化醇在内的合成形式的维生素D可以在实验模型中阻断肝纤维化和胰腺炎。这些化合物被设计为能够抵抗通常分解维生素D的自然过程。
重编程胰腺肿瘤周围的环境
胰腺癌以产生特别强烈的纤维化反应而闻名，因此Evans及其团队研究了维生素D类似物是否能改变胰腺肿瘤周围的环境。
结果令他们感到惊讶。在胰腺癌模型中，维生素D类似物能够逆转肿瘤相关成纤维细胞的活化。这一变化伴随着对化疗更强的反应。
这项工作有助于建立一种关于胰腺癌治疗的不同思维方式。研究人员可以尝试重编程支持和保护肿瘤的周围组织，而不是仅仅专注于直接杀死癌细胞。
在患者中测试该策略
基于索尔克的发现，丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的Brian Wolpin医学博士、公共卫生硕士和Kimberly Perez医学博士与Evans团队合作，主导了一项主要关注安全性的随机临床研究。
该试验招募了36名既往未接受治疗的转移性胰腺癌患者。参与者接受了标准化疗（吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇）加安慰剂、静脉注射帕立骨化醇或口服帕立骨化醇。
帕立骨化醇已被FDA批准用于预防和治疗慢性肾病患者的继发性甲状旁腺功能亢进。
该研究的主要目的是确定在化疗中加入帕立骨化醇是否安全。总体而言，这种联合用药可以安全给药。然而，在12名接受口服帕立骨化醇的患者中，有5名出现了血液中钙水平升高的情况。研究人员能够通过标准的剂量减少来控制这种副作用。
维生素D类似物改变肿瘤支持细胞
另一个主要目标是确定帕立骨化醇是否确实在肿瘤内部产生了可测量的变化。
研究人员在患者入组时以及治疗四到六周后收集了活检样本。随后，他们使用先进的多重免疫荧光和空间转录组学技术来检查癌细胞及肿瘤环境中其他细胞的变化。
帕立骨化醇减少了肿瘤内部成纤维细胞的活化（但不影响其总数）。它还增加了T细胞的浸润，这是一种通常被阻止进入胰腺肿瘤的免疫细胞。
这些结果支持了这样一种观点，即帕立骨化醇能够重塑肿瘤微环境，可能使癌症周围的条件变得不那么具有保护性。
小规模试验中令人鼓舞的治疗信号
该研究并非旨在比较治疗的有效性或确定帕立骨化醇是否延长生存期。即便如此，研究人员在各组之间观察到了显著差异。
在24名接受帕立骨化醇的患者中，有10名对治疗有部分缓解，占42%。而在12名接受安慰剂的患者中，只有1名有部分缓解，占9%。
帕立骨化醇组中有5名患者在一年时仍保持无疾病进展。安慰剂组中没有患者能做到这一点。
当研究人员检查肿瘤内的维生素D受体水平时，他们发现了另一个潜在的重要线索。这些水平在患者之间差异很大，并且似乎与治疗结果相关。
维生素D受体水平高且接受帕立骨化醇治疗的患者对化疗的反应更好，并且在治疗后的总生存期最长。
为什么胰腺癌如此难以治疗
胰腺癌仍然是最难成功治疗的癌症之一。化疗可以减缓一些人的疾病进展，但结局仍然很差，而且肿瘤周围的环境被认为在治疗耐药性中起着重要作用。
胰腺肿瘤通常被富含成纤维细胞的致密结缔组织包裹。这种组织可以形成物理屏障，使抗癌药物更难到达肿瘤细胞。它还可以创造一个免疫抑制环境，限制免疫系统攻击癌症的能力。
通过改变这种保护性环境而不是仅仅靶向癌细胞本身，维生素D类似物可以提供一种使其他疗法更有效的方法。
需要更大规模的胰腺癌试验
研究人员表示，这些结果为更大规模的临床试验奠定了基础，这些试验可以直接测试维生素D类似物与化疗或其他癌症治疗联合使用是否能提高生存率。
未来的研究还需要确定治疗前肿瘤中存在的维生素D受体数量是否能可靠地预测哪些患者最有可能从涉及维生素D类似物的治疗中获益。
“这项研究是将维生素D类似物作为基质重塑疗法以克服胰腺癌治疗耐药性的一项重要进展，”Perez说。“它建立在索尔克研究所的基础性研究之上，在患者中验证了那些临床前发现，并为未来有朝一日可能确立新治疗标准的研究提供了路线图。”