耶鲁大学的一项新研究提出了一种不同的方法。在发表于《生物活性材料》（Bioactive Materials）的一项研究中，科学家发现药物拉科酰胺在骨关节炎中能发挥双重作用，既能减轻关节疼痛，又能逆转软骨损伤。当使用一种特制水凝胶将药物直接递送至关节内时，这种效果尤为显著。
骨关节炎为何会损伤软骨
骨关节炎通常被称为由磨损引起的疾病，但这种描述忽略了其中涉及的许多生物学机制。
在健康的关节内，被称为软骨细胞的细胞通过不断平衡新组织的生成与旧物质的清除来帮助维持软骨。骨关节炎打破了这种平衡。软骨的分解速度开始超过其再生速度，最终导致骨骼相互摩擦。随着疾病的进展，一些患者最终可能需要进行关节重建手术，例如全膝关节置换术。
“骨关节炎领域存在巨大的未满足需求，”该研究的主要研究者、骨科与康复学Charles W. Ohse教授刘传聚（Chuan-Ju Liu）博士说。“我们需要不仅能掩盖疼痛，还能真正改变疾病进展的疗法。”
目前，尚无获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物能够同时阻止骨关节炎疼痛并防止软骨结构破坏。由刘博士主导的这项研究表明，通过单一的治疗策略同时解决这两个问题是有可能实现的。
研究人员对一种现有药物进行了重新利用，并将其与一种旨在将药物保留在关节内的先进凝胶配对使用。这种方法有望在保护关节组织的同时，提供持续的疼痛缓解，而无需依赖易成瘾的阿片类药物。
一种与疼痛和软骨流失相关的蛋白质
该研究重点关注Nav1.7，一种作为钠通道发挥作用的蛋白质。这些通道在细胞膜中充当微观闸门，并在电信号传导中发挥重要作用。
长期以来，Nav1.7被认为主要在向大脑传递疼痛信号的特化神经细胞中发挥作用。然而，刘博士及其团队最近的研究表明，这种蛋白质在负责维持软骨的软骨细胞中也高度活跃。
在健康的关节中，Nav1.7相对安静。然而，在骨关节炎中，其活性显著增加。研究人员发现，这种增强的活性不仅会加剧疼痛信号传导，还会促使软骨细胞分解它们通常帮助维持的软骨。
这使得Nav1.7成为一个不寻常的治疗靶点，因为它似乎同时影响疼痛感觉和关节组织的物理退化。
“当Nav1.7失调时，它会同时导致关节退化和疼痛，”刘博士说。“我们的研究结果表明，Nav1.7是一个双重作用靶点。通过阻断这一单一蛋白质，我们有可能平息疼痛神经，并告诉软骨细胞不仅要停止分解，还要开始修复。”
癫痫药物显示出修复软骨的潜力
刘博士的团队没有开发一种全新的药物，而是测试了已经用于抑制钠通道的现有药物。其中，拉科酰胺在低得多的浓度下就产生了强烈的生物学效应，并且比同类老药具有更好的安全性。
拉科酰胺已被用于治疗癫痫，但研究人员发现其对软骨的作用在很大程度上取决于剂量。
剂量并非越多越好。在理想的低浓度下，拉科酰胺能促进细胞产生参与构建软骨的蛋白质，同时抑制分解组织的过程。当浓度过高或过低时，这些益处便开始消退。
“这告诉我们该系统经过了精细的调节，”刘博士指出。“存在一个最佳范围，药物能在不矫枉过正的情况下帮助恢复平衡。突出的不仅是其有效性，还有所需剂量之少。”
进一步的研究表明，拉科酰胺还改变了细胞通讯的方式。该药物刺激了两种有益信号蛋白的释放，即HSP70和Midkine。
HSP70帮助细胞应对压力并支持组织修复，而Midkine则有助于调节炎症并保护关节组织免受退化。这两种蛋白质共同作用，似乎创造了更有利于维持软骨的条件。
“这些蛋白质为软骨维持创造了一个支持性环境，”刘博士解释道。“它们使药物的作用能够超越单个细胞，进而影响整个组织。”
智能水凝胶将药物保留在关节内
在临床前测试中，口服拉科酰胺是有效的，但口服药物会在全身循环，增加了在其他部位产生不良反应的可能性。
因此，研究人员研究了关节内注射，这种方法可以将药物直接放置在受影响的关节内。
但仍有一个重大问题需要克服。“膝关节也是骨关节炎最常发生的部位，它天然就像一个漏水的桶，”刘博士说。“身体的引流系统能在几小时内清除注射到膝关节内的液体。”
为了使药物在原位停留更长时间，该团队利用II型胶原蛋白（Collagen II）创建了一种特制水凝胶。这种材料对温度有反应。它在冰冷的注射器内保持液态，然后在达到体温后变成坚固的果冻状材料。
一旦进入关节，这种凝胶就充当拉科酰胺的储存库，将药物集中在受影响区域，同时在几周内逐渐释放。
“水凝胶充当了一个局部储存库，”刘博士说。“它将药物固定在最需要的位置，并随着时间的推移缓慢释放。它将每日服用的药丸转化为一种能持续作用一个月或更长时间的持久局部治疗。”
在同样的临床前研究中，每四周注射一次含有拉科酰胺的凝胶，比每天口服一次药物能更有效地防止软骨流失。
现有药物可加速临床试验
拉科酰胺的一个重要优势在于，该药物已获批准用于人体。与完全研发新药相比，这可能使其能够更快地推进针对骨关节炎患者的临床研究。
拉科酰胺还曾在由Nav1.7突变引起的某些神经相关疼痛疾病的患者中进行过测试。这些结果让研究人员更加确信，实验室研究中观察到的效果最终能转化为为患者带来实质性的疼痛缓解。
这项工作也反映了医学领域的一个更广泛的发展方向，即将药物与先进的生物材料相结合，以精确控制治疗递送的部位和方式。如果这种方法在人体中被证明是成功的，它最终可能会减少患者所需的手术次数，限制不必要的副作用，并提供更持久的关节结构损伤保护。
“我们不仅仅是在开发一种治疗方法，”刘博士总结道。“我们正在开发一种系统，使药物能够在最关键的地方更有效地发挥作用。我们的目标是超越症状控制，迈向真正的疾病修饰治疗。这项努力使我们离这一现实更近了。”