这些研究结果于2023年3月最初发表在《PLOS Biology》上，来自中国厦门大学Lige Leng领导的研究人员。他们的实验发现了炎症、大脑化学物质和全身衰老之间一个以前被忽视的联系。尽管结果是在小鼠身上获得的，但它们提出了一个引人入胜的可能性：衰老的某些影响可能受到大脑中生物过程的影响，科学家最终可能学会调节这些过程。
此后发表的研究进一步提供了证据，证明大脑在调节衰老中起着重要作用。它还揭示了为什么看似简单的补充剂研究结果值得仔细解读。
隐藏的大脑蛋白质如何影响衰老
这一发现的核心是下丘脑，这是大脑底部附近一个体积小但功能强大的区域。它有助于调节体温、饥饿、代谢、睡眠和激素分泌等基本功能。由于这些系统几乎影响每个器官，下丘脑的变化会对全身产生影响。
科学家们越来越认识到下丘脑在衰老中扮演着重要角色。一个可能的原因涉及神经炎症，即大脑的炎症反应。虽然炎症有助于防止感染和损伤，但持续的炎症会干扰正常的细胞功能，并导致与年龄相关的退化。
Leng及其同事早期的工作已经鉴定出Menin是一种有助于抑制下丘脑炎症的蛋白质。Menin还参与调节基因活性，使其能够影响多种生物途径。
研究人员想了解当这种保护性蛋白质随着年龄增长开始消失时会发生什么。
他们发现，随着小鼠年龄的增长，某些下丘脑神经元中的Menin水平逐渐下降。有趣的是，在星形胶质细胞或小胶质细胞（另外两种参与支持神经元和管理免疫反应的重要脑细胞）中并未观察到相同的下降。
为了研究这种下降是否确实导致了衰老，该团队培育了转基因小鼠，在这些小鼠中可以选择性地关闭Menin。
结果令人震惊。Menin活性降低的小鼠在下丘脑中出现了更严重的炎症，皮肤变薄，骨量减少，认知能力恶化。它们的寿命也略有缩短。
Menin的流失似乎不仅仅是伴随衰老发生，而是能够帮助驱动衰老的几个特征性变化。
恢复Menin在30天内逆转了多项衰老迹象
研究人员随后提出了一个更有趣的问题：如果Menin下降会导致衰老，那么恢复这种蛋白质能否逆转一些损伤？
为了弄清这一点，他们使用基因递送技术来增加老年（20个月大）小鼠下丘脑特定部位Menin的产生。这个被称为下丘脑腹内侧的区域有助于协调代谢、能量平衡和其他身体功能。
治疗仅30天后，这些动物就表现出可测量的改善。
它们的皮肤变厚，骨量增加，在测量学习、记忆和平衡的测试中表现也有所改善。研究人员还观察到炎症减少以及与衰老相关的某些代谢变化的改善。
在一项单独的生存分析中，接受Menin治疗的小鼠也比未接受治疗的对照组活得更长。
这些研究结果表明，通过恢复特定脑细胞群中的Menin活性，与老年相关的一些生物学变化至少可以部分逆转。
但研究人员也发现了关于Menin如何产生这些作用的重要线索。
一种简单的氨基酸提供了令人惊讶的线索
当Menin水平下降时，研究人员注意到参与大脑信号传导的氨基酸D-丝氨酸的浓度也下降了。
氨基酸最广为人知的是作为蛋白质的组成部分，但有些氨基酸执行着其他重要功能。D-丝氨酸有助于调节NMDA受体，这是神经细胞上的一种特化蛋白质，对神经元间的通讯、学习和记忆的形成至关重要。
D-丝氨酸与L-丝氨酸密切相关，后者是一种常见于大豆、鸡蛋、鱼类和坚果等食物中的氨基酸。这两种形式具有不同的生物学作用。尽管D-丝氨酸也可作为膳食补充剂使用，但食用普通的富含丝氨酸的食物并不等同于摄入实验中使用的形式。
进一步的调查显示，Menin有助于控制PHGDH的产生，这是一种参与生成丝氨酸的生化途径的酶（而该酶反过来又受Menin调节）。当Menin活性降低时，这一途径变得不那么活跃，从而减少了大脑可用的D-丝氨酸量。
恢复Menin会增加海马体中的D-丝氨酸水平，海马体是一个对学习和记忆尤为重要的区域。
这种联系表明，Menin下降引起的认知影响可能部分归因于D-丝氨酸信号传导的破坏。
为了直接验证这一想法，科学家在老年小鼠的饮用水中加入了D-丝氨酸，持续三周。
即使没有直接恢复Menin，这种补充也改善了它们在学习和记忆测试中的表现。
然而，这里有一个重要的区别。虽然增加Menin可以改善认知功能和衰老的身体迹象，但补充D-丝氨酸主要改善了认知。它并没有恢复与年龄相关的骨量和皮肤厚度的损失。
这种差异表明，Menin通过几种生物学机制影响衰老，而D-丝氨酸仅占其部分作用。
后续研究加强了大脑与衰老之间的联系
自2023年最初的发现以来，更多的研究提供了证据，证明下丘脑有助于协调全身的衰老。
在2024年发表在《Cell Metabolism》上的一项研究中，华盛顿大学医学院的研究人员发现了另一群与脂肪组织进行通讯的下丘脑神经元。通过维持或刺激这种通讯途径，他们增加了小鼠的体力活动，改善了与年龄相关的代谢功能，并延长了寿命。
那项工作涉及与Menin不同的蛋白质和神经回路，但支持了一个更广泛的概念，即源自下丘脑的信号可以影响身体其他部位的衰老方式。
2024年发表在《Journal of Physiology and Biochemistry》上的另一项研究为Menin本身提供了更多见解。研究人员发现，增加Menin有助于保护培养的海马细胞免受炎症和因暴露于应激激素皮质酮而引发的一种程序性细胞死亡。尽管这些实验室实验尚未确立抗衰老作用，但它们支持了Menin在脑细胞中具有重要保护功能的观点。
2025年1月，当科学家在《Nature》上发表了对约120万个小鼠脑细胞的详细分析时，一个更宏观的图景出现了。
研究人员发现，一些对衰老最敏感的脑细胞集中在第三脑室周围，这是下丘脑中一个充满液体的腔体。许多衰老细胞在参与正常神经元功能的基因中表现出活性降低，而在与炎症和免疫反应相关的基因中表现出活性增加。
这些发现突显了下丘脑是大脑衰老过程中潜在的脆弱性中心，尽管他们没有直接测试Menin途径。
2026年的新发现揭示了更多衰老途径
2026年发表的研究进一步加强了下丘脑活动与寿命之间的联系。
在发表在《Cell》上的一项研究中，科学家发现，增强特定下丘脑区域的日常生物节律改善了多项与衰老相关的测量指标，并延长了雄性小鼠的寿命。该干预措施还降低了基于DNA甲基化（一种随年龄变化的DNA化学修饰）估算的生物学年龄。
2026年发表在《Cell Metabolism》上的另一项研究鉴定出一种名为Mimecan的蛋白质，它有助于骨骼肌与下丘脑和棕色脂肪（一种参与产生体热的特化组织）进行通讯。恢复老年小鼠循环中的Mimecan水平改善了这种通讯并延长了寿命。
总之，这些发现表明，衰老涉及大脑与身体其他部位之间复杂的通讯。衰老似乎并不依赖于一个主开关，而是由多个神经回路、激素和代谢信号共同决定与年龄相关的变化如何展开。
D-丝氨酸补充剂能保护人类大脑吗？
用一种相对简单的氨基酸改善记忆的可能性尤其具有吸引力。然而，关于D-丝氨酸能否逆转人类与年龄相关的认知衰退的证据仍然有限。
2016年发表的一项小型随机临床试验在50名健康老年人中测试了D-丝氨酸。参与者在接受该氨基酸后，在一项空间学习和问题解决评估中表现更好，但研究人员并未在其他认知测试或情绪测量中发现显著改善。
更重要的是，后来的研究表明，D-丝氨酸的作用取决于生物学环境。
在2025年4月发表在《Cellular and Molecular Life Sciences》上的一项研究中，科学家们在经过基因工程改造以表现出阿尔茨海默病特征的小鼠中研究了D-丝氨酸。
与Menin实验将D-丝氨酸减少与年龄相关的记忆损伤联系起来不同，这项研究发现，D-丝氨酸的早期增加伴随着大脑信号传导的破坏。去除负责产生D-丝氨酸的酶可以预防或减少这些小鼠随后的几种认知障碍。
这些发现并没有否定早期的结果。相反，它们表明D-丝氨酸信号传导比简单的过少或过多更复杂。其影响可能取决于所研究的疾病状况、治疗时机以及大脑信号系统如何运作。
关于D-丝氨酸补充剂的长期安全性也存在未解的问题。在动物实验中，高剂量引起了对肾脏安全性的担忧，且研究尚未确定长期补充是否是预防其他方面健康人群与年龄相关的记忆丧失的安全或有效方法。
目前，D-丝氨酸应被视为一种实验性方法，而不是治疗大脑衰老的成熟疗法。
科学家最终能否通过靶向大脑来减缓衰老？
尽管小鼠实验令人鼓舞，但研究人员仍需回答几个基本问题。
为什么随着动物年龄增长，下丘脑中的Menin会下降？它的多少影响可以通过治疗逆转，这些改善能持续多久？恢复Menin是否会以意想不到的方式影响其他生物系统？
目前也不清楚针对Menin或D-丝氨酸的治疗是否能在人类身上重现类似的结果。
尽管如此，最初的研究人员认为这一途径值得进一步研究。
Leng说：“我们推测，随着年龄增长下丘脑中Menin表达的下降可能是衰老的驱动因素之一，而Menin可能是连接衰老的遗传、炎症和代谢因素的关键蛋白质。D-丝氨酸是治疗认知衰退的一种潜在有前景的疗法。”
Leng补充道：“老年小鼠下丘脑腹内侧（VMH）的Menin信号减弱，这导致了全身衰老表型和认知缺陷。Menin对衰老的影响是由神经炎症变化和代谢途径信号传导介导的，并伴有VMH中的丝氨酸缺乏，而在VMH中恢复Menin则逆转了与衰老相关的表型。”
越来越多的证据指向科学家理解衰老方式的一个潜在重要转变。研究人员不再仅仅将其视为个别器官的逐渐退化，而是在研究特定的大脑途径如何积极地塑造这一过程。
恢复这些途径可以改善记忆、身体功能或寿命的可能性仍处于实验阶段。但Menin的发现以及随后的研究结果提供了一个令人信服的理由，促使人们探索与衰老相关的一些生物学变化是否比以前认为的更具可逆性。