这一发现提供了来自人类大脑的罕见证据，表明清除淀粉样蛋白斑块可能对阿尔茨海默病（AD）中涉及的其他破坏性过程提供保护。结果还表明，彻底清除淀粉样蛋白，尤其是在疾病早期，可能有助于限制tau蛋白积累并减缓脑损伤的进展。
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在2026年阿尔茨海默病协会国际会议上展示了这些发现。该研究也发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上。
“在同一大脑中并排看到两种疾病模式，为我们提供了一个罕见的机会，以了解清除淀粉样蛋白如何影响导致阿尔茨海默病的其他蛋白质，”共同高级作者、宾夕法尼亚记忆中心联合主任兼宾夕法尼亚阿尔茨海默病研究中心主任David Wolk医学博士说。“这些发现提供了迄今为止最JianCe的人类证据之一，表明抗淀粉样蛋白疗法可能限制tau蛋白的积累，并减缓导致记忆丧失和认知衰退的大脑变化。”
淀粉样蛋白和Tau蛋白如何导致阿尔茨海默病
两种蛋白质在阿尔茨海默病的发展中起主要作用。β-淀粉样蛋白在神经细胞外聚集，形成称为斑块的粘性沉积物。同时，tau蛋白在神经元内积累并形成异常缠结。两者都与脑细胞的进行性损伤有关，这种损伤会导致记忆问题、性格改变和思维困难。
旨在消除淀粉样蛋白斑块的治疗方法近年来显著改变了阿尔茨海默病的管理方式。阿杜那单抗（Aducanumab）成为第一种获得FDA加速批准的此类药物，尽管它现已不再销售。此后，通过类似方法靶向淀粉样蛋白的更新、更有效的药物——多纳单抗（Kisunla）和仑卡奈单抗（Leqembi）——获得了FDA的完全批准。
研究人员长期以来一直认为，淀粉样蛋白的积累有助于创造形成有害tau蛋白缠结的条件。而更难确定的是，消除淀粉样蛋白是否也能限制人类大脑中tau蛋白的积累。
直接证据一直很少，因为接受过清除淀粉样蛋白药物的人中，相对较少的人在死后接受了大脑检查。
罕见的大脑检查揭示了惊人的模式
研究人员能够使用一名前阿尔茨海默病临床试验参与者捐献的脑组织来调查这个问题。
这名男子在五十多岁时被诊断为由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍。随后，他加入了一项测试阿杜那单抗的临床试验，并在四年半的时间里接受了30剂该药物。
他在最后一次给药约四年后去世，距离他首次出现症状已超过十年。在去世前，他表达了将大脑捐献给科学研究的愿望。该组织被提供给了病理学与检验医学系的神经退行性疾病研究中心。
当专家检查捐献的大脑时，他们发现了一种不寻常的模式，即相邻区域显示出截然不同的阿尔茨海默病相关损伤程度。
大脑折叠表面凸起的脊，即脑回，已经失去了大部分淀粉样蛋白斑块，并且只含有极少量积累的tau蛋白。相比之下，这些脊之间相邻的凹槽，即脑沟，仍然含有大量的淀粉样蛋白堆积。这些区域还表现出明显更多的tau蛋白缠结、炎症和脑组织退化。
这种斑块状分布与患者生前进行的扫描结果一致，这些扫描已经表明他大脑不同部位的淀粉样蛋白清除程度差异很大。
“以前的许多报告显示的要么是广泛的淀粉样蛋白清除，要么是有限的清除，”共同高级作者、病理学与检验医学系神经退行性疾病研究John Q. Trojanowski医学博士、哲学博士教授Edward B. Lee医学博士、哲学博士说。“这个病例代表了一个独特的‘金发姑娘’场景，其中一些区域清除了淀粉样蛋白，而另一些区域则没有。这使我们能够直接比较相邻大脑区域随后发生的情况，并更好地理解淀粉样蛋白、tau蛋白和神经退行性病变之间的关系。”
阿尔茨海默病治疗能否保护大脑数年？
这些发现可能对最新一代阿尔茨海默病药物具有重要意义，这些药物使用与该患者接受的疗法相似的机制来清除淀粉样蛋白。
尽管这项调查仅涉及一个人，但不同大脑区域之间的对比表明，大量清除淀粉样蛋白可能会在治疗停止很久之后影响其他疾病过程。
结果还提出了一个关于如何衡量阿尔茨海默病药物益处的重要问题。临床试验通常在约18个月内对患者进行评估，但某些保护作用可能需要长得多的时间才能显现。
然而，该研究无法确定必须清除多少淀粉样蛋白才能实现持久保护，也无法证明斑块清除直接导致了tau蛋白积累和脑损伤的差异。
研究人员现在希望了解为什么大脑某些部位对清除淀粉样蛋白治疗的反应比其他部位更有效。识别并可能加强负责斑块清除的生物学机制，可能会带来更好的疗法。
另一个主要问题是，在广泛的tau蛋白缠结形成之前开始治疗是否可以大幅延缓阿尔茨海默病，甚至预防疾病的发生。
为什么早期治疗阿尔茨海默病可能很重要
由于淀粉样蛋白可以在记忆问题出现前在大脑中无声地积累多年，研究人员对在疾病最早阶段（可能在明显症状出现之前）治疗患者越来越感兴趣。
“患者在症状出现前可能会积累淀粉样蛋白多年，”第一作者、神经病学助理教授Christopher A. Brown医学博士、哲学博士说。“这个病例表明，早期清除淀粉样蛋白可能有助于限制最终损伤脑细胞的变化。正在进行的试验将有助于确定在症状开始前进行治疗是否能提供更大的益处。”
这项研究得到了美国国立卫生研究院的支持（P30-AG072979, RF1-AG069474, R01-AG056014, R01-AG055005, R01-AG072796, R01-AG065341, P01-AG084497）。