这项发表在《自然-通讯》上的研究成果来自妙佑医疗国际（Mayo Clinic）和弗吉尼亚理工大学（Virginia Tech）的合作。科学家发现，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）可通过几种不同的生物学途径发生。有些与肥胖和糖尿病密切相关，而另一些似乎是由遗传性基因差异驱动的。
最重要的发现之一涉及该疾病的遗传形式。这些亚型与进展为晚期肝损伤的可能性更大有关，即使在那些没有通常与脂肪肝相关的代谢风险因素的人群中也是如此。
通过识别这些差异，医生最终可能能够更早地识别出易受影响的患者，改善筛查，并根据导致其患病的特定生物学过程选择治疗方案。
“当在这种规模上同时分析临床和基因组数据时，你开始看到原本隐藏的疾病进展模式，”共同通讯作者、妙佑医疗国际生物信息学家 Shulan Tian 博士说。“一旦你将这些亚型区分开来，你就可以开始将治疗方案与实际驱动疾病的生物学机制相匹配。”
为什么脂肪肝可能具有危险性
MASLD，以前被称为非酒精性脂肪肝，是在多余的脂肪在肝脏中积累时发生的。许多人没有明显的症状，使得该病在数年内未被发现。
尽管脂肪肝并不总是引起严重的并发症，但它可以发展为炎症、瘢痕形成和永久性肝损伤。随着时间的推移，严重的病例可能发展为肝硬化，这是一种广泛的瘢痕形成阻碍肝脏正常运作的疾病。
MASLD是全球肝硬化、肝癌和肝移植的主要促成因素。因此，了解为什么有些患者会出现严重并发症而另一些则不会，已成为研究人员的一个重要目标。
基因分析揭示五种不同的肝病亚型
为了调查这些差异，研究团队检查了基因测序结果以及来自4600多名被诊断为MASLD的患者的广泛医疗信息。
他们的分析包括肝酶测量、体重指数、血脂水平以及其他代谢健康指标。研究人员还考虑了其他疾病，包括糖尿病、抑郁症和睡眠呼吸暂停。
利用先进的计算机模型，他们寻找将具有相似遗传特征和临床发现的患者联系起来的模式。这种方法揭示了五个不同的组别，每个组别都有其潜在的生物学特征。
结果表明，接受相同脂肪肝诊断的患者实际上可能患有截然不同的疾病形式，其发生严重并发症的风险也不同。
“这里正在出现的是一种在复杂疾病中系统识别有意义的亚组的方法，”共同通讯作者、Everett J. 和 Jane M. Hauck 中西部研究与创新副主任 Eric Klee 博士说。“它帮助我们如此精确地绘制复杂疾病图谱，以至于我们能够开始预测其病程并在最严重的损伤发生之前进行干预。”
大规模DNA研究如何使这一发现成为可能
研究人员依赖妙佑医疗国际的研究数据图谱（Research Data Atlas），这是一个旨在将患者基因信息与详细病历联系起来的系统。通过将这些庞大的数据集合在一起，科学家能够检测出在研究个别患者时可能难以识别的关系。
Klee 博士帮助开发了该平台，该平台利用了包括 Tapestry 研究在内的资源。
该项目产生了妙佑医疗国际最大的外显子组数据集合，涉及超过10万名参与者。外显子组是人体DNA中包含制造蛋白质指令的部分，蛋白质执行着人体的许多基本功能。研究这些基因信息可以揭示影响疾病发生和进展的遗传差异。
基因数据和病史的结合使研究人员能够更详细地调查疾病，有可能揭示常规诊断方法无法检测到的重要差异。
“这正是大规模基因组研究旨在提供的洞察力，”领导了 Tapestry 研究且为该研究合著者的 Carlson 和 Nelson 个体化医学中心受聘执行主任 Konstantinos Lazaridis 医学博士说。“当你将基因数据与庞大人群的详细临床信息联系起来时，你就可以开始以直接影响患者护理的方式重新定义疾病。”
与抑郁症、睡眠呼吸暂停和偏头痛的惊人联系
研究结果还表明，脂肪肝亚型之间的差异超越了肝脏本身。
研究人员首次确定了特定MASLD亚型与抑郁症、睡眠呼吸暂停和偏头痛等疾病之间的关联。
这些联系表明，某些形式脂肪肝的潜在生物学过程可能与影响身体多个部位的健康问题有关。
尽管这些发现并未证实脂肪肝直接导致这些疾病，但它们突显了肝脏健康可能与其他生物系统有着多么密切的联系。
个性化治疗能否改变脂肪肝的护理方式？
这一发现最终可能会改变医生评估和治疗MASLD的方式。临床医生可能能够利用基因和临床信息来确定存在哪种亚型以及最有可能发生哪些并发症，而不是将每位患者都视为患有相同的疾病。
这种方法对于识别患有与严重肝损伤相关的遗传形式的患者可能特别有价值，包括那些似乎几乎没有常规风险因素的患者。
研究团队现在计划在更大、更多样化的患者群体中评估其发现。科学家还想确定不同亚型对现有治疗的反应是否不同，包括GLP-1受体激动剂，这是一类用于治疗2型糖尿病和肥胖等疾病的药物。
如果未来的研究证实了这些差异，这些发现可能有助于推动脂肪肝护理向更精确的筛查、更早的干预以及针对每位患者潜在生物学特征量身定制的治疗方向发展。