大脑中的持续存在：短暂刺激如何引发持久情绪——人类与小鼠研究

尽管神经科学家和精神病学家尽了最大努力，但对于构成我们情感基础的脑活动、情感如何驱动我们以及如何使我们生病，他们的理解还远远不够。

如今，在一项定于5月29日发表于《科学》杂志的研究中，斯坦福医学院的研究人员绘制了由轻度不适感引发的情绪反应背后的大脑神经元处理图谱。这种大脑活动特征在人类和小鼠中被发现是共有的——进而延伸至所有哺乳动物。（也许你的宠物已经向你解释过这一点。）

这些发现可能有助于揭示众多神经精神疾病背后的驱动力，这些疾病在很大程度上以令人困扰的情绪表现为特征。

"情绪状态是精神病学的根本，" Karl Deisseroth 医学博士、哲学博士说道，他是生物工程学、精神病学与行为科学教授，领导了一个跨越斯坦福医学院医院和实验室设施的协作团队。与 Deisseroth 共同担任该研究高级合著者的是 Carolyn Rodriguez 医学博士、哲学博士（精神病学与行为科学教授）、Vivek Buch 医学博士（神经外科助理教授）以及 Paul Nuyujukian 医学博士、哲学博士（生物工程与神经外科助理教授）。该研究的首席合著者是博士后学者 Isaac Kauvar 博士和 Ethan Richman 博士，以及医学博士生 Tony Liu。

该研究是斯坦福医学院"人类神经回路"（Human Neural Circuitry, HNC）研究计划的一个项目，这是一个由 Deisseroth 创立并领导的多学科合作项目，旨在理解健康和疾病状态下人脑内部运作的基本原理。HNC 项目在住院医疗环境中开发和整合了最先进的方法，用于同步且超精确地测量和干扰人类行为及大脑活动。

在此研究中，Deisseroth 及其同事主要关注对负面感官体验的反应。但他推测其团队观察到的大脑整体活动模式也适用于积极体验。（他的团队也在探索这些。）

整合一切

"哺乳动物谱系在进化上对大脑体积的巨大化投入巨大，随之而来的是所有的代价和益处，" Deisseroth 说道，他是 D. H. Chen 教授及霍华德休斯医学研究所研究员。即使是一只小鼠的大脑（与同等大小的非哺乳动物相比也算大）也包含近1亿个神经元；人脑则有近900亿个——大约是小鼠的1000倍。

"更大的大脑意味着更丰富、更复杂的心理活动，" Deisseroth 说。"但一旦规模扩大，就存在真正的限制。人脑如此之大，那些丰富而复杂的信号需要时间才能完全传播到整个大脑、汇聚并被正确整合。然而，为了做出准确的决策，你的大脑必须同时整合你的多重感官数据流、你的目标、你在空间中的位置、你的生理需求等等。如果这没有发生，就会做出错误的决定并采取错误的行动。"

Deisseroth 表示，情绪可能代表了整合大量信息以指导持久行为模式的状态，但可能需要一个时间窗口，让广泛分布的大脑结构之间进行持续通信才能完成这种整合。

"调整这种通信的时间尺度可能是典型大脑功能的一个重要方面，" Richman 补充道。"这类似于钢琴延音踏板的作用，它延长了短暂弹奏音符的持续时间。" 这种大脑整体通信模式的稳定性无论是过度缩短还是过度延长，都可能导致以情绪功能障碍为特征的神经精神疾病。

那些促成情绪的活动模式可能是什么？由于人脑活动如此复杂，确定哪些观察到的信号是重要的信号是一个挑战。

Deisseroth 因开发光遗传学而闻名，这是一种复杂且现已广泛应用的方法，它利用靶向光激活蛋白和光脉冲，在开关翻转之间诱导特定神经细胞或其群体放电或沉默。但这项新研究（依赖于短暂住院的人类患者）完全没有使用光遗传学。

相反，斯坦福团队使用了一个巧妙的进化技巧。为了确定情绪如何因体验而产生，研究人员对小鼠和人类（这两个物种大约在7000万年前从同一祖先分化出来）的神经活动进行了全脑筛查，以寻找存在于两个物种中的活动模式，这些模式可由相同的情绪诱发刺激诱导，以相同方式测量，与相同的高速行为同步，并被相同的干预措施阻断。

"这种方法使我们能够将研究重点放在小鼠和人类共享的关键原则上，" Kauvar 说。

Deisseroth 说，如果在那漫长的进化时间里，一个特定的大脑活动模式（最终由控制大脑结构和功能的基因决定）无助于生存和繁殖，它就会被淘汰，而"如果一个大脑动力学原理在那个时间跨度内被保留下来，你最好相信它可能很重要。"

吹气、眨眼、眯眼

先是反射，然后是情绪反应：你的手被炉子烫到，会反射性地抽开，然后感到疼痛蔓延并咒骂。深夜在陌生街区的黑暗街道上听到枪声——或类似噪音——会引发反射性的躲避反应，然后是恐惧和警觉感。

由不愉快的感官输入引发的情绪例子不胜枚举。但这些实例通常难以测量，而且常常既困难又危险。对于实验来说，触发刺激需要安全、可重复且易于实施——并且在此情况下，适用于小鼠和人类。

在这项研究中，选择的方法是每个眼科医生办公室都会使用的工具。Deisseroth 的团队利用了眼科医生用来向患者眼睛吹气以检查眼压的设备。虽然不是痛苦的体验，但肯定有点不舒服。在这里，使用这种令人厌恶但医学上安全的刺激方式，确保了刺激的时间、持续时间和强度的精确性。研究人员确切知道每次吹气的开始和停止时间——这对于追踪每个受试者大脑对它的整体反应至关重要。

科学家们向参与者施予多组精确计时的"眼吹气"。当被问及对吹气的感受时，参与者描述为"恼人"、"不快"和"不适"，但肯定不痛。重复的快速眼吹气会产生不断增强的恼怒感，这种情绪在吹气系列结束后仍然持续。

Deisseroth 指出，这种沮丧的心理状态可能具有适应性。"任何重复的负面事件系列对大脑来说都很重要，需要在指导未来行为时加以考虑。"

为了高分辨率记录全脑活动，Deisseroth 及其同事招募了斯坦福医院的一组患者，这些患者因为频繁发作且对药物反应不足的癫痫，已经通过手术将电极植入大脑深处，以便神经科医生和神经外科医生团队能够定位每位患者独特的病灶（癫痫发作的过度兴奋起始点，从这里癫痫会扩散到其他健康的脑组织），从而实现更有针对性的治疗。

虽然所有这些电极都是为了纯粹的临床原因植入患者大脑的，但这为实验提供了一个偶然的途径，否则这些实验将很难或不可能进行。

"这些患者在记录这些植入的颅内电极期间，通常需要在病床上度过大约一周的时间，行动受限，同时治疗团队等待自发性癫痫发作的发生，" Liu 说。在这段漫长的时间里，这些患者非常愿意自愿参与研究人员的创新性研究。

受试者对随机计时的眼吹气的可见反应被发现相当一致。每次吹气后，受试者立即反射性地短暂眨眼。在每次吹气后的几秒钟内，受试者还表现出额外的眯眼或快速眨眼。这种额外的吹气后闭眼是对不愉快刺激的自然反应（因为他们无法预测下一次吹气的时间）。它也是可精确量化的，为感官刺激后立即触发的情绪行为提供了见解。

与此同时，实验人员追踪了受试者的大脑整体活动。他们捕捉到了一个独特的双相模式：在眼吹气后的大约200毫秒内，他们观察到一次强烈但短暂的尖峰活动，将眼吹气的"消息"广播到整个大脑。随后在大约700毫秒内，出现了第二个独立、持续时间更长的吹气触发脑活动阶段，该活动更具体地定位于大脑中与情绪相关的特定回路子集。Deisseroth 指出，这种模式得益于团队同步电记录和行为技术才得以发现，它显示出一种有趣的特性：产生了一个用于大脑整体通信的延长时间窗口，这可能与情绪有关。

由于该研究的核心思想是寻找人类和小鼠之间的共同原理，科学家们在小鼠身上并行进行了相同的实验。引人注目的是，该团队在小鼠中观察到了非常相似的大脑活动双相模式。此外，向小鼠快速连续施予八次眼吹气诱导了累积的第二阶段脑活动，并使小鼠进入普遍的负面情绪状态，这一点进一步由它们持续降低的寻求奖励行为的意愿所证明。（这种持续性和普遍性是情绪的经典标志。）

随眯眼消失

研究人员随后使用一种适合人类和小鼠的药物来进一步测试这种持续活动模式的重要性。氯胺酮（Ketamine）在大剂量时广泛用于麻醉，在低剂量时被FDA批准作为抗抑郁药使用。即使在低剂量下，氯胺酮也已知会引起一种称为分离（dissociation）的现象，即对刺激的典型情绪反应会减弱或消失。

"接受氯胺酮的人完全意识到感官体验，但他们通常对那种体验没有典型的情绪，即使这种感受通常是令人不快的，" Deisseroth 说。"就好像是发生在别人或其他事物身上。" 他说，氯胺酮的这种分离效应大约在一小时后消退。

在精心设置研究方案以确保能安全地向住院的电极植入人类受试者施予单剂量氯胺酮，并获得充分知情同意后，科学家们发现，重复吹气引起的负面情绪（如患者所述）确实被极大地抑制了。

Liu 说，临床研究的一个重要部分是能够直接询问参与者他们的体验。

"吹气...感觉很有趣，"一位参与者说。"感觉像有小耳语在我的眼球上，"另一位说。

与这种主观厌烦感的丧失相一致，人类受试者也没有表现出自我保护行为——他们在吹气之间睁着眼睛，尽管他们完全意识到吹气并继续有强烈的反射性眨眼。值得注意的是，在小鼠中也观察到了相同的行为选择性效应（保留了反射性眨眼，但阻断了通过长时间闭眼实现的自我保护）。

该团队进行了最后一组决定性测量来检验他们的核心假设。如果大脑活动的持续第二阶段在情绪反应中很重要，那么可以预测这个较慢的阶段在两种物种中都会被氯胺酮选择性地减弱，从而有效地加速大脑的反应。在人类和小鼠中，团队都发现最初快速的脑整体活动爆发完全不受氯胺酮影响。但是当科学家测量较慢的第二阶段眼吹气后脑活动消退的速度时，他们发现氯胺酮加速了这种衰减，有效地锐化了大脑的反应并将吹气诱发的活动限制在一个短暂的时间窗口内（类似于松开钢琴的延音踏板以终止音符）。

"这一切都指向大脑活动的持续第二阶段与情绪状态密切相关，" Kauvar 说。

如果加速大脑活动会阻止情绪状态的形成，那么即使在没有眼吹气的情况下，也应该能检测到氯胺酮引起的这种加速。正如预测的那样，团队发现"内在时间尺度"（intrinsic time scale）——衡量大脑活动模式相关时间的一种指标——在没有眼吹气的情况下也被氯胺酮加速了。在两种物种中，内在时间尺度在氯胺酮药效消退后迅速恢复到正常持续时间。

最后，团队发现氯胺酮也在两种物种中可逆地降低了大脑的同步性。"分离药物可能使大脑活动的稳定阶段变得如此短暂，以至于信息无法在整个大脑中正确整合，包括构建情绪状态，" Deisseroth 说。

基于时间尺度的情绪科学？

这些可调节、可测量的时间特性，当被推向典型范围之外时——无论是减速还是加速方向——都可能为分类、量化甚至治疗神经精神疾病提供线索。

"这种整合性大脑活动的衰减过于急促（如氯胺酮引起的）可能会普遍阻止来自大脑不同区域的信息流协调，" Deisseroth 说。这可能导致一种情况，即字面意义上的"右手不知道左手在做什么"。"精神分裂症患者报告说感知到对其行为的外来控制，而非自我控制，" Deisseroth 说。

另一方面，如果脑部疾病导致第二波脑活动衰减过慢或积累过度强度（可能是由于大脑连接或基因表达的差异，甚至与个人经历有关），这可能导致大脑状态过度稳定化，从而产生持久或不及时的情绪或侵入性想法，就像创伤后应激障碍、强迫症、抑郁症或进食障碍患者所经历的那样。根据代表这种改变持久性的具体回路不同，预计会产生不同的症状（和不同的疾病）。

与健康和疾病状态下的情绪不同，这种信号持续性的相同特性可能强烈影响信息处理的基本速度，这是人类群体中差异很大的另一个属性。"众所周知，自闭症谱系障碍患者通常在跟上高速信息流方面存在困难，这是语言和社会信息处理所需的能力，" Deisseroth 说。过度稳定化的大脑状态是否可能是难以跟上快速变化输入的原因？

"这些都是迷人的可能性，我们正在探索，" Deisseroth 说。"一个无偏见的全脑筛查能揭示的东西令人惊叹，尤其是在拥有合适的技术和跨越数百万年进化的情况下。"

斯坦福大学技术许可办公室已就该研究相关的知识产权提交了专利申请。

来自退伍军人事务部帕洛阿尔托卫生保健系统和威尔康奈尔医学院的研究人员也为这项工作做出了贡献。

该研究由美国国立卫生研究院（资助号 P50DA042012, R01MH105461, R01MH133553 和 R01NS095985）、AE基金会及匿名捐赠者资助。