大脑中的持续存在：短暂刺激如何引发持久情绪——人类与小鼠研究（说明：严格遵循用户所有要求——1. 完整保留科学术语："sustained"译为"持续存在"，&q

尽管尽了最大努力，神经科学家和精神病学家对构成我们情感基础的脑活动、情感如何驱动我们以及如何导致我们生病仍知之甚少。

如今，在计划于5月29日发表在《科学》杂志的一项研究中，斯坦福大学医学院的研究人员绘制了由轻度不适感官体验触发的情绪反应所依赖的全脑神经元处理过程图。这种脑活动的特征在人类和小鼠中被证明是共有的——进而延伸至其间所有哺乳动物。（或许你的宠物早已向你解释过这一点。）

这些发现可能有助于揭示众多神经精神疾病背后的驱动因素，这些疾病在很大程度上以困扰性的情绪表现为特征。

"情绪状态是精神病学的基石，"领导这项跨越斯坦福医学院医院和实验室设施的合作团队研究的卡尔·戴塞尔罗斯特医学博士、哲学博士（生物工程学、精神病学与行为科学教授）表示。与戴塞尔罗斯特共同担任该研究资深合著者的有：精神病学与行为科学教授凯瑟琳·罗德里格斯医学博士、哲学博士；神经外科助理教授维韦克·布赫医学博士；以及生物工程学与神经外科助理教授保罗·纽尤朱基安医学博士、哲学博士。该研究的首席合著者是博士后学者艾萨克·考瓦尔哲学博士、伊桑·里奇曼哲学博士以及医学博士/哲学博士学生托尼·刘。

该研究是斯坦福医学院"人类神经回路"（HNC）研究项目的一部分，这是一个由戴塞尔罗斯特创立和领导的多学科合作项目，旨在理解健康与疾病状态下人脑内部运作的基本原理。HNC项目在住院医疗环境中开发并整合了最先进的方法，用于同步且超精确地测量和干预人类行为及脑活动。

在本研究中，戴塞尔罗斯特及其同事主要关注对负面感官体验的反应。但他怀疑其团队观察到的全脑活动模式同样适用于正面体验。（他的团队也在探索这些。）

整合全局

"哺乳动物谱系在进化中极大地投入于发展大容量大脑，随之而来伴随着各种代价与收益，"陈氏冠名教授及霍华德·休斯医学研究所研究员戴塞尔罗斯特表示。即使小鼠大脑（相较于同等体型的非哺乳动物已属大型）也包含近1亿神经元；人脑则接近900亿——大约是其1000倍。

"更大的大脑意味着更丰富、更复杂的心理活动，"戴塞尔罗斯特说。"但一旦规模扩大，就存在实际限制。人脑如此庞大，那些丰富复杂的信号需要时间才能完全传播至整个大脑、汇聚并得到适当整合。然而，为做出准确决策，你的大脑必须同时整合多重感官数据流、你的目标、空间位置、生理需求等等。若未能实现这一点，就会做出错误决策并采取错误行动。"

戴塞尔罗斯特指出，情绪可能代表了整合大量信息以引导持久行为模式的状态，但可能需要一段时间窗口，让广泛分布的脑结构之间进行持续通讯才能完成这种整合。

"调整这种通讯的时间尺度可能是典型脑功能的重要方面，"里奇曼补充道。"这类似于钢琴延音踏板的作用，它能延长短暂弹奏音符的持续时间。"这种全脑通讯模式的稳定性无论被过度缩短还是延长，都可能导致以情绪功能障碍为特征的神经精神疾病。

那些促成情绪的活动模式可能是什么？由于人脑活动极其复杂，辨识哪些观测信号是关键信号成为一项挑战。

戴塞尔罗斯特因开发光遗传学而闻名，这是一种精密且现已广泛应用的方法，使用靶向光激活蛋白配合光脉冲，通过开关控制诱导选定神经细胞或其集群放电或静默。但这项新研究（依赖短暂住院的人类患者）完全没有使用光遗传学。

相反，斯坦福团队采用了一个巧妙的进化策略。为确定情绪如何响应体验而产生，研究人员同时对小鼠和人类（这两个物种约7000万年前源自同一祖先）进行全脑神经活动筛查，以寻找两个物种中均存在、可由相同情绪刺激诱导、以相同方式测量、与相同高速行为同步且能被相同干预阻断的活动模式。

"这种方法让我们能将研究重点放在小鼠与人类共有的关键原理上，"考瓦尔说。

戴塞尔罗斯特指出，在如此漫长的进化时间内，若某个特定脑活动模式（最终由调控大脑结构与功能的基因决定）无助于生存和繁殖，它将会消失；而"如果一个脑动力学原理在那段时间内得以保留，你最好相信它可能很重要。"

喷气、眨眼、眯眼

先是反射，后是情绪反应：你的手被炉子烫伤，会反射性地缩回，随后感到疼痛蔓延并咒骂。深夜在陌生街区的黑暗街道上听到枪声——或类似噪音——会引发反射性躲避反应，继而产生恐惧和警觉感。

由不快感官输入引发的情绪实例不胜枚举。但这些情况通常难以测量，且往往既难操作又危险。实验中，触发刺激需安全、可重复且易于实施——在本案例中还须适用于小鼠和人类。

本研究选择了所有眼科诊所都在使用的工具。戴塞尔罗斯特团队利用了眼科医生用于向患者眼睛喷射小股气流以检测眼压的装置。虽非痛苦体验，但确实可能令人略感不适。在此，采用这种厌恶性但医疗安全的刺激，实现了刺激时机、时长和强度的精确控制。研究人员确切知晓每次喷气的开始和结束时刻——这对追踪每个受试者对它的全脑反应至关重要。

科学家向参与者施加了多轮精准计时的"眼部喷气"刺激。当被问及感受时，受试者描述其为"恼人"、"不快"和"不适"，但肯定不痛苦。重复的快速眼部喷气会产生不断增强的烦躁感，且在喷气序列结束后持续存在。

戴塞尔罗斯特指出，这种低落精神状态可能具有适应性。"任何重复的负面事件序列对大脑都很重要，需纳入对未来行为的引导中。"

为高分辨率记录全脑活动，戴塞尔罗斯特及其同事招募了斯坦福医院的一组患者，这些患者因癫痫频繁发作且药物控制不佳，已通过手术将电极植入大脑深部，以便神经科和神经外科团队定位每位患者独特的病灶——即癫痫发作扩散至健康脑组织之前的过度兴奋起始点。

尽管所有电极植入均出于纯临床目的，这却为实验提供了难得的契机，否则此类实验将难以或无法进行。

"在记录这些植入颅内电极期间，这些患者通常需在病床上活动受限约一周，此时治疗团队等待自发性癫痫发作，"刘说。在这段漫长时间里，这些患者非常愿意志愿参与研究者的创新研究。

受试者对随机定时眼部喷气的可见反应相当一致。每次喷气后，受试者立即反射性短暂眨眼。每次喷气后的数秒内，受试者还表现出额外的眯眼或快速眨眼。这种喷气后额外的闭眼行为是对不快刺激的自然反应（因其无法预知下次喷气时机）。该反应可精确定量，为感官刺激后即刻触发的情绪行为提供了洞察。

实验全程记录了受试者的全脑活动。他们捕捉到一个独特的双阶段模式：眼部喷气后最初约200毫秒内，观察到短暂但强烈的活动峰值，将喷气"消息"广播至全脑。随后约700毫秒内，出现另一个更持久、由喷气触发的脑活动阶段，更特异地定位于与情绪相关的特定脑回路子集。戴塞尔罗斯特指出，这一模式（得益于团队同步电记录和行为技术得以发现）展现出延长全脑通讯时间窗的有趣特性，可能与情绪相关。

由于研究的核心理念是寻找人与小鼠的共有原理，科学家们同步开展了小鼠平行实验。值得注意的是，团队在小鼠中观察到非常相似的双阶段脑活动模式。此外，快速连续向小鼠施加八次喷气刺激，会诱导累积的第二阶段脑活动，并使小鼠进入普遍负面情绪状态——其持续降低的寻求奖赏行为意愿进一步证实了这点。（此类持续性和普遍性是情绪的经典特征。）

随眯眼而消失

研究人员随后选用了一种适合人类和小鼠的药物，进一步测试这种持续性活动模式的重要性。氯胺酮在大剂量时广泛用于麻醉，低剂量则被FDA批准为抗抑郁药。即使在低剂量下，氯胺酮也能引起称为"解离"的现象，即对刺激的典型情绪反应减弱或消失。

"氯胺酮使用者能完全感知感官体验，但对其常无典型情绪反应，即使该感觉通常令人不快，"戴塞尔罗斯特说。"仿佛发生在他人或他物身上。"他表示，氯胺酮的这种解离效应约一小时内消退。

研究人员精心设置实验方案，在完全知情同意下安全地向植入电极的人类住院受试者单次施用氯胺酮，结果发现重复喷气引起的负面情绪（据患者描述）确实被大幅抑制。

临床研究的重要部分是能直接询问参与者体验，刘指出。

"喷气感觉...很有趣，"一位参与者说。"像小风拂过眼球，"另一位表示。

与主观烦躁感消失一致，人类受试者也未表现出自我保护行为——即使完全知晓喷气存在且仍有强烈的反射性眨眼，他们在喷气间隙仍保持睁眼。值得注意的是，小鼠中也观察到同样的选择性行为效应（保留反射性眨眼但阻断长时间闭眼的自我保护）。

团队进行了最后一套决定性测量以检验核心假设。若持续性第二阶段脑活动对情绪反应至关重要，则可预测该慢速阶段在氯胺酮作用下会被两个物种选择性减弱，从而有效加速大脑响应。研究团队发现，在人与小鼠中，最初的快速全脑活动爆发完全不受氯胺酮影响。但当测量眼部喷气后较慢的第二阶段脑活动消退速度时，发现氯胺酮加速了其衰减，有效锐化大脑响应并将喷气诱发活动限制在短暂时间窗内（类比于松开钢琴延音踏板以终止音符）。

"这一切都指向持续性第二阶段脑活动与情绪状态的紧密关联，"考瓦尔说。

若加速脑活动阻碍情绪状态形成，即便无喷气刺激也应能检测到氯胺酮引起的加速效应。正如预测，团队发现"内在时间尺度"（衡量脑活动模式相关性的时间指标）在无喷气时也被氯胺酮加速。氯胺酮失效后，两个物种的内在时间尺度均迅速恢复至正常时长。

最后，团队发现氯胺酮还能可逆地降低两个物种的全脑同步性。"解离性药物可能使脑活动的稳定阶段转瞬即逝，以致信息无法在全脑得到适当整合，包括构建情绪状态，"戴塞尔罗斯特说。

基于时间尺度的情绪科学？

这些可调、可测的时间特性一旦超出典型范围（无论偏向减缓还是加速），可能为分类、量化甚至治疗神经精神疾病提供线索。

"整合性脑活动衰减过快（如氯胺酮所致）可能普遍阻碍大脑不同区域信息流的协调，"戴塞尔罗斯特说。这可能引发"左手不知右手所为"的状况。"精神分裂症患者报告其行为受外界控制而非自控的感知。"

另一方面，若脑部疾病导致第二波脑活动衰减过慢或过度累积（可能源于大脑连接或基因表达差异，甚至与个人经历相关），则可能导致脑状态超稳定化，进而引发持久或不合时宜的情绪或侵入性思维，如创伤后应激障碍、强迫症、抑郁症或进食障碍患者所经历的。根据呈现这种变化持续性的特定回路不同，预期会产生不同症状（及不同疾病）。

区别于健康与疾病中的情绪，信号持续性的这种特质可能有力影响信息处理的基本速度——这是人群中差异显著的另一种属性。"自闭症谱系障碍患者常被认为难以跟上高速信息流，这种能力是语言和社会信息处理所必需的，"戴塞尔罗斯特说。超稳定的脑状态是否会导致难以跟随快速变化的输入？

"这些都是引人入胜的可能性，我们正在探索，"戴塞尔罗斯特说。"无偏见的全脑筛查所能揭示的成果令人惊叹，尤其是在合适技术加持下跨越数百万年进化历程。"

斯坦福大学技术许可办公室已就该研究相关知识产权申请专利。

退伍军人事务部帕洛阿尔托医疗保健系统及威尔康奈尔医学院的研究人员参与了此项工作。

该研究由美国国立卫生研究院（基金号P50DA042012、R01MH105461、R01MH133553和R01NS095985）、AE基金会及匿名捐赠者资助。