促使癌症自我毁灭的0.05% RNA机制

发表在EMBO报告上的研究表明，阻断次要剪接能显著减缓肝癌、肺癌和胃癌的肿瘤生长，同时基本不影响健康细胞。

这项来自澳大利亚医学研究机构WEHI的研究，基于动物模型和人类细胞，展示了该策略靶向由常见致癌基因突变驱动癌症的潜力。

核心发现

• 新研究表明靶向次要剪接可显著降低肝癌、肺癌及胃癌的肿瘤生长。
• 该策略对KRAS突变驱动的癌症尤为有效——KRAS突变是癌症中最常见的基因变异之一。
• 该研究证明了次要剪接抑制在多种癌症模型中的治疗潜力。

次要剪接的重要性

剪接是细胞将长链RNA转化为称为信使RNA的较短片段的过程，信使RNA为蛋白质生产提供模板。

虽然主要剪接承担了99.5%的工作，但次要剪接对剩余0.05%的基因是不可或缺的过程，影响着人类基因组约20,000个基因中的700个。

新研究揭示，阻断次要剪接会导致癌细胞中DNA损伤积累，并激活关键的肿瘤抑制通路，进而引发细胞死亡。值得注意的是，健康细胞基本不受影响。

尽管次要剪接仅影响一小部分基因，但它对驱动细胞生长和分裂的基因正确表达至关重要——这使其成为癌细胞的潜在致命弱点。

重要的是，这些基因中有许多常被KRAS突变驱动的癌症劫持，而KRAS突变是实体瘤中最常见的基因突变之一。

WEHI实验室负责人Joan Heath教授表示，科学家们早就知道KRAS是许多侵袭性癌症的核心，但一直难以将这一认知转化为广泛有效的治疗方法。

"KRAS突变存在多种类型，使其极难治疗。因此即使经过数十年科研努力，目前进展仍然有限。"Heath教授说。

"但我们的方法不同。我们不去靶向可能仅适用于部分患者的特定突变，而是破坏这些快速生长的癌症赖以生存的基本过程。

"这项研究为长期抵抗传统方法的难题提供了全新解决路径，有望帮助更广泛的患者群体。"

突破性结果揭示新治疗方向

通过斑马鱼和小鼠模型以及人类肺癌细胞，这项由WEHI主导的研究首次证明了在实体瘤活体模型中抑制次要剪接的效果。

研究发现，降低RNPC3基因编码蛋白（次要剪接机制的关键组分）的活性，能显著减缓肝癌、肺癌和胃癌的肿瘤生长。

"仅将该蛋白质的量减半，我们就能显著降低肿瘤负荷。"该研究第一作者Karen Doggett博士说。

"这是惊人成果，尤其考虑到这些癌症通常具有极强耐药性。"

研究还发现，破坏次要剪接会触发p53肿瘤抑制通路——这是机体抗癌的关键防御机制。

被称为"基因组守护者"的p53蛋白通过以下方式响应DNA损伤：阻滞细胞分裂、启动DNA修复或触发细胞死亡。这条著名通路在许多癌症中频繁突变或失活，导致癌细胞不受控生长。

"阻断次要剪接引发DNA损伤并激活这一关键防御反应，意味着具有功能性p53通路的癌症可能对该策略特别敏感。"Doggett博士解释。

"这为开发更高效、更低毒性的疗法开辟了道路，为目前治疗选择有限的侵袭性癌症患者带来了希望。"

药物研发合作

为寻找可能抑制次要剪接的化合物，研究团队依托WEHI旗下的国家药物研发中心，对超过270,000种类药物分子进行筛选，确定了数个有前景的先导化合物。

"我们已经验证次要剪接是一个极具吸引力的治疗靶点——现在的挑战是开发出能安全有效抑制它的药物化合物。"Heath教授表示。

该研究融合了WEHI在基因发现和癌症生物学领域的深厚专长，展现了跨实验室和多技术协作的力量。

"本研究的优势之一在于所用模型和肿瘤类型的广度。"Heath教授强调。

"我们不仅测试了单一癌症类型或使用单一分析方法。这种方法的多样性让我们确信，该策略可能适用于多种癌症形式，而非仅限于特定条件。"

本研究获得了澳大利亚国家健康与医学研究委员会（NHMRC）、路德维希癌症研究所和美国国家神经疾病与中风研究所的支持。

题为《抑制次要剪接体可限制多种癌症的生长》的研究论文发表于EMBO报告。