一组科学家开发出了一种非凡的新方法来模拟细胞随时间的行为——采用类似天气预报的数字"预报"技术。通过将患者基因组数据与突破性的通俗语"假设语法"相结合，研究者能够模拟细胞在组织内的通讯与演化过程。这些模拟使科学家能在数字环境中测试癌症的生长模式、免疫系统的反应机制，甚至预测治疗方案在个体患者身上的效果。
马里兰大学医学院（UMSOM）基因组科学研究所（IGS）的研究人员共同领导了这项研究，该研究于7月25日在线发表在Cell（细胞）杂志上。这是一项在软件开发与实验台及临床团队科学研究人员重要合作交叉领域进行的多年、多实验室项目的成果。这项研究最终可能催生计算机程序，通过基本创建患者的“数字孪生”来帮助确定癌症患者的最佳治疗方案。
“尽管标准生物医学研究在使用基因组学技术表征细胞生态系统方面取得了不可估量的进展，但结果仍然是时间上的单一快照——而不是展示像癌症这样的疾病如何从细胞间的通讯中产生，”该研究的共同第一作者、UMSOM基因组科学研究所（IGS）的博士后研究员Jeanette Johnson博士说。“癌症受到免疫系统的控制或驱动，而免疫系统是高度个体化的；这种复杂性使得从人类癌症数据预测到特定患者变得困难。”
这项研究的独特之处在于使用了一种平实的“假设语法”，它使用通用语言作为生物系统和计算模型之间的桥梁，并模拟细胞在组织中的行为。
印第安纳大学智能系统工程学教授Paul Macklin博士领导的研究团队开发了这种用于描述细胞行为的语法。该语法使科学家能够使用简单的英语句子构建多细胞生物系统的数字表示，并使团队能够为像癌症这样复杂的疾病开发计算模型。
“这种新‘语法’不仅实现了生物学与代码之间的沟通，还促进了来自不同学科科学家之间的交流，使他们在研究中利用这种建模范式，” IGS科学家、UMSOM药理学与生理学助理教授Daniel Bergman博士说，他是与Johnson博士共同领导的作者。
Bergman博士及其在IGS的同事随后将这种语法与来自真实患者样本的基因组数据相结合，利用空间转录组学等技术研究乳腺癌和胰腺癌。
在乳腺癌方面，IGS团队模拟了一种效应：免疫系统无法抑制肿瘤细胞生长，反而促进了侵袭和癌症扩散。他们调整了这个计算建模框架，以模拟一项胰腺癌的真实世界免疫疗法临床试验。
利用来自未经治疗的胰腺癌组织样本的基因组数据，模型预测每个虚拟“患者”对免疫疗法治疗有不同的反应——这展示了细胞生态系统对精准肿瘤学的重要性。例如，胰腺癌是一种难以治疗的癌症，部分原因是它通常被一层称为成纤维细胞的非癌细胞形成的致密结构包围。该团队使用新的空间基因组学技术进一步证明了成纤维细胞与肿瘤细胞通讯的方式。该程序使科学家能够追踪来自真实患者组织的胰腺肿瘤从生长、进展到侵袭的过程。
“作为一名研究免疫学的人，这些模型让我如此兴奋的原因是，它们可以利用实验室和人类基因组数据进行信息输入、初始化和构建，” Johnson博士说。“免疫细胞非常了不起，遵循可被编程到这些模型之一中的行为规则。因此，例如，我们可以获取数据并将其视为人类免疫系统正在做什么的快照，而这个框架为我们提供了一个沙盒环境，可以在不增加额外成本或患者风险的情况下，自由地研究我们对那里随时间推移所发生情况的假设。”
“自从我从马里兰大学帕克分校的天气预测训练转向计算领域以来，我一直相信我们可以将相同的原理应用于生物系统，以构建癌症预测模型。令我震惊的是，我们尚不知道有多少生物学规则，”该研究的资深作者之一、IGS主任、Greenebaum综合癌症中心定量科学副主任、UMSOM医学和流行病学教授Elana J. Fertig博士说。“将这种方法应用于基因组学技术，为我们提供了一个虚拟细胞实验室，我们可以在其中进行实验，完全在计算机模拟中（in silico）测试细胞规则的影响。”
Fertig博士称这项研究是“团队科学的织锦”，计算模型的额外验证来自约翰斯·霍普金斯大学和俄勒冈健康科学大学的临床合作者。国家癌症研究基金会资助了该项目。
新语法是开源的，因此所有科学家都可以从中受益。“通过向科学界提供这一工具，我们正在为标准化此类模型并使其被广泛接受开辟道路，” Bergman博士说。为了证明这种普遍适用性，约翰斯·霍普金斯大学医学院（JHSOM）神经科学与神经病学Terkowitz Family Rising教授Genevieve Stein-O'Brien博士领导研究人员在一个神经科学示例中使用了这种方法，在该示例中，程序模拟了大脑发育过程中各层的形成。
“凭借IGS的这项工作，我们拥有了一个生物学研究的新框架，因为研究人员现在可以创建其实验台实验和临床试验的计算机模拟，甚至开始预测疗法对患者的影响，” 马里兰大学巴尔的摩分校医学事务副校长、John Z. and Akiko K. Bowers杰出教授兼UMSOM院长Mark T. Gladwin医学博士说。“这在实现癌症及其他领域数字孪生和虚拟临床试验方面具有重要应用。我们期待未来将这种癌症计算建模扩展到临床的工作。”
该研究的资深作者团队包括印第安纳大学信息学、计算与工程学院本科教育副院长、智能系统工程学教授Paul Macklin博士、约翰斯·霍普金斯大学布隆伯格神经科学助理教授、单细胞培训与分析中心（STAC）助理主任Genevieve Stein-O'Brien博士以及Fertig博士，他们正在通过资助本研究的美国国家癌症研究所（NCI）癌症研究信息学技术联盟，继续努力传播该软件，并扩展其与基因组数据的集成，以实现自动模型构建。本研究的额外基准测试以及该软件在乳腺癌和胰腺癌中的应用得到了多项NCI资助、Jayne Koskinas Ted Giovanis基金会、国家癌症研究基金会、马里兰州卷烟补偿基金计划和Lustgarten基金会的支持。