科学家刚刚发现了一种可能改变减肥方式的小分子

索尔克研究所的科学家们正在探索一种基于微蛋白的新型治疗策略。这类遍布全身却鲜少被研究的分子在健康和疾病中均扮演重要角色。最新研究中，研究人员运用CRISPR基因编辑技术筛查了数千个脂肪细胞基因，发现数十个可能编码微蛋白的基因（其中一种已获证实），这些微蛋白能调控脂肪细胞增殖或脂质积累。

2025年8月7日发表于《美国国家科学院院刊》的这项研究，鉴定出可能成为治疗肥胖及其他代谢紊乱疾病药物靶点的新型微蛋白。该研究同时彰显了CRISPR筛查在未来微蛋白发现中的价值。

"CRISPR筛查能高效定位肥胖和代谢过程中的关键因子，这些都可能成为治疗靶点，"资深作者Alan Saghatelian教授（索尔克研究所Frederik Paulsen冠名讲席教授）表示，"新技术让我们得以揭示由微蛋白驱动的新层次生物调控。筛查范围越广，发现的疾病相关微蛋白就越多，未来药物开发的潜在靶点也就越丰富。"

当前肥胖与代谢紊乱治疗现状

当能量摄入超过消耗时，脂肪细胞体积和数量都会增长。它们以脂质分子形式储存多余能量。但过量储存会导致脂肪在全身沉积，引发全身性炎症和器官功能障碍。

这个复杂能量储存系统受多重因素调控。核心难题在于：如何全面发现这些因子？又如何筛选出理想治疗靶点？

这始终是索尔克科学家探索的方向。Ronald Evans教授已深耕该领域数十年。作为PPARγ（脂肪细胞发育关键调控因子和糖尿病治疗重要靶点）研究 ，Evans团队开发的数种PPARγ靶向药物虽能治疗肥胖，却伴随增重和骨质流失等副作用。理想的PPARγ靶向肥胖疗法尚未面世。

当PPARγ药物受挫时，GLP-1药物登上舞台。这种可归类为微蛋白的肽类物质能调节血糖和食欲。但与PPARγ药物类似，GLP-1药物也存在肌肉流失和恶心等缺陷。尽管如此，其市场热度印证了微蛋白药物在肥胖治疗领域的广阔前景。

Saghatelian团队正运用新型遗传学工具寻找下一代微蛋白疗法，将这些"暗物质"带入光明。基因组中曾被视为"垃圾"的长片段区域，随着技术进步现已被证实蕴藏着大量微蛋白——这使蛋白质数据库扩容了10%-30%。

研究团队创新性地采用CRISPR筛查技术探索这片"暗物质"区域。该方法能同步发现数千个参与脂质储存和脂肪细胞生物学的潜在微蛋白，大大加速了寻找下一个PPARγ或GLP-1类药物的进程。

CRISPR筛查如何加速微蛋白发现

CRISPR筛查通过敲除目标基因并观察细胞存活状态，帮助科学家判断基因功能。本研究重点关注可能编码脂肪细胞分化或增殖相关微蛋白的基因。

"我们想知道多年代谢研究中是否遗漏了什么，"第一作者Victor Pai博士（Saghatelian实验室博士后）说，"CRISPR能精准筛选出影响脂质积累和脂肪细胞发育的功能基因。"

本研究基于团队前期工作展开。先前通过分析小鼠脂肪组织中的微蛋白编码RNA链，已鉴定出数千种潜在微蛋白。这些RNA链数据被存档以待功能研究。

新研究首先扩展了样本库，纳入前脂肪细胞模型中发现的新微蛋白。该模型能捕捉前脂肪细胞向成熟脂肪细胞分化的全过程。随后通过CRISPR筛查，研究人员确定了参与脂肪细胞分化或增殖的潜在微蛋白数量。

"我们不是首个用CRISPR筛查微蛋白的团队，"Pai补充道，"但我们是首个专注脂肪细胞增殖相关微蛋白的研究。这对代谢和肥胖领域具有重大意义。"

目标微蛋白与后续计划

通过小鼠模型和CRISPR筛查，团队锁定了可能参与脂肪细胞生物学的微蛋白。进一步实验将范围缩小至38种可能参与脂肪细胞分化过程中脂滴形成（即脂肪储存增加标志）的微蛋白。

这些微蛋白目前仍属"潜在"范畴——因为基因筛查只能发现可能编码微蛋白的基因，而非直接鉴定微蛋白本身。虽然这种方法能规避微蛋白体积过小难以捕获的难题，但也意味着需要后续验证其功能性。

研究团队选取了部分候选微蛋白进行验证，成功确认了名为Adipocyte-smORF-1183的新微蛋白。Pai推测该蛋白可能影响脂肪细胞（又称脂肪细胞）中的脂滴形成。

Adipocyte-smORF-1183的验证具有双重意义：既推进了肥胖相关脂质积累和脂肪细胞调控微蛋白的发现，也证实CRISPR是研究脂肪细胞生物学和代谢机制的利器。

"这就是科研的本质，"Saghatelian总结道，"持续改进。通过优化技术和流程来推动发现，最终实现治疗突破。"

下一步，团队将在人类脂肪细胞中重复实验。他们希望这项成果能激励更多研究者用CRISPR技术探索微蛋白"暗物质"——就像曾被视作"垃圾"DNA的Adipocyte-smORF-1183那样。

更多验证实验和新细胞库筛查将扩充候选药物清单，为开发新一代肥胖和代谢紊乱疗法奠定基础。

其他作者包括索尔克研究所的Hazel Shan、Cynthia Donaldson、Joan Vaughan、Eduardo V. De Souza、Carolyn O'Connor和Michelle Liem；斯克里普斯研究所的Antonio Pinto和Jolene Diedrich。

研究获得美国国立卫生研究院（F32 DK132927、RC2 DK129961等多项基金）、Ferring基金会、Clayton基金会及Larry and Carol Greenfield技术基金资助。