一种常见的脑蛋白可能为阿尔茨海默病提供了一种意想不到的传播途径，即将有毒Tau蛋白从受损神经元携带进入健康神经元。研究人员认为，通过在这些有害蛋白包裹抵达新细胞之前将其阻断，未来或许有可能减缓该疾病无情的进展。
现在，研究人员在这一过程中发现了一个意想不到的角色。在一项针对小鼠的研究中，他们发现一种名为Arc的大脑蛋白通常帮助神经元进行通讯，但也似乎有助于毒性Tau蛋白从病变脑细胞扩散到健康脑细胞。
这一发现指出了减缓阿尔茨海默病的一种可能新策略。未来的治疗方法可能不再是试图完全消除Tau，而是从一开始就阻止其到达健康的脑细胞。
“我们发现了一种潜在阻止阿尔茨海默病进展的新方法，这让我感到兴奋，”犹他大学健康中心神经生物学教授、该研究的资深作者Jason Shepherd博士说。
这些发现发表在《细胞》杂志上。
Arc如何帮助毒性Tau传播
为了调查阿尔茨海默病是如何扩散的，研究人员比较了患有该病且有Arc蛋白与没有Arc蛋白的小鼠模型。他们的实验表明，Arc对于毒性Tau在神经元之间的移动至关重要。
在正常条件下，Arc在大脑功能中起着重要作用。这种蛋白质将自身包装在被称为细胞外囊泡的微小膜结合囊泡中，这些囊泡携带重要的细胞信号从一个神经元移动到另一个神经元。
研究人员发现，毒性Tau可以利用这一天然通讯系统。通过附着在这些微小囊泡内部的Arc上，Tau能够从不健康的神经元移动到健康的神经元中，并在那里继续传播疾病。
Tau使健康脑细胞产生毒性
每个神经元都含有Tau，但在阿尔茨海默病中，这种蛋白质开始聚集成巨大的粘性缠结，干扰细胞的内部运输系统，最终导致神经元死亡。
该研究的第一作者、圣路易斯华盛顿大学博士后研究助理Mitali Tyagi博士（她在犹他大学健康中心Shepherd实验室担任神经科学研究生期间进行了这项研究）将这些缠结比作“胶水怪兽”。
“它们粘在一起，阻断了神经元内部的运输，”Tyagi解释道。“但它们可以分解成更小的胶水怪兽，称为Tau种子，然后可以转移到新的神经元中。一旦这种Tau种子与健康的Tau接触，它就能使其病变。因此，病理过程在健康的神经元中重新开始。”
在阿尔茨海默病小鼠模型中，团队在脑组织中发现了同时含有Arc和“粘性”Tau的细胞外囊泡。这些囊泡能够进入健康细胞并引发新的Tau缠结形成。
当Arc被移除后，情况发生了巨大变化。缺乏这种蛋白质的小鼠的细胞外囊泡中只含有极少量的Tau，疾病不再能有效地扩散到邻近的脑细胞。
“当我们移除Arc时，我们看到Tau的转移严重、严重减少，”Tyagi说。“几乎消失了。”
Arc既有有害影响也有有益影响
虽然阻断Arc听起来像是一个显而易见的治疗策略，但研究人员发现该蛋白质在疾病早期阶段也起着重要的保护作用。
通过帮助神经元排出过量的毒性Tau，Arc似乎能让受损细胞存活更长时间。在没有Arc的小鼠中，毒性Tau被困在神经元内，导致那些已经病变的细胞死亡得更快。
“当Arc缺失时，Tau被困在神经元内并积累到毒性水平。当Arc存在时，Tau可以在细胞外囊泡中释放。虽然这有助于减少原始神经元内的Tau积聚，但释放出的Tau可能被邻近的健康神经元摄取，从而促进病理扩散，”Tyagi说。
这些发现表明，最有效的治疗方法可能不是阻止病变细胞释放Tau。相反，阻止那些毒性细胞外囊泡进入健康的神经元可能更好。
阿尔茨海默病疗法的一个潜在新靶点
研究人员还在人脑组织中发现了同时含有Arc和Tau的细胞外囊泡，表明同样的机制可能存在于人类中。然而，他们强调在任何潜在疗法应用于患者之前，还需要更多的研究。
“我们要做的大部分工作都是在小鼠身上进行的，而不是在人类身上，”Shepherd说。“我们有一些线索表明这些小鼠身上发生的事情也可能在人类身上发生，但我们还不知道。我们要说正在开发某种治疗方法还为时尚远。但这可能会开辟通往这一目标的新途径。”
一个有希望的可能性是在含有Tau的细胞外囊泡离开病变神经元后、但在到达健康神经元之前将其拦截。虽然这种方法不能逆转现有的脑损伤，但它可能减缓或阻止阿尔茨海默病的进一步扩散。
“如果我们能靶向这些特定的细胞外囊泡，那将是一个非常有效的治疗策略，”Shepherd说。“对于患有早发性阿尔茨海默病或痴呆症的人来说，如果我们能阻止扩散，那么我们就能防止进一步的损伤和认知衰退。”
这项题为“Arc通过细胞外囊泡介导细胞间Tau传播”的研究发表在《细胞》杂志上。
该研究得到了美国国立卫生研究院的支持，包括院长办公室变革性研究奖（R01 NS115716）、美国国家神经疾病和中风研究所（DSPAN F99）和美国国家老龄化研究所（AG073236），以及陈-扎克伯格倡议Ben Barres早期加速奖、阿尔茨海默病协会、McKnight脑疾病奖、Jon M. Huntsman总统捐赠教席基金、马克斯·普朗克学会、AIRC IG 26229、PRIN 2022EMZJL4、Rainwater基金会、JPB基金会和治愈阿尔茨海默基金。由美国国家老龄化研究所（P30AG062421）支持的马萨诸塞州阿尔茨海默病研究中心提供了人类样本。
Shepherd是VNV, LLC的联合创始人，持有Aera Therapeutics, Inc.的股份并担任其顾问，该公司许可包括Arc衣壳在内的知识产权和专利。