研究人员鉴定出一种基于维生素B12的化合物，该化合物能够穿越血脑屏障并靶向胶质母细胞瘤。在动物实验中，该化合物在肿瘤组织中优先富集，并将持久的一氧化氮直接递送至癌细胞。此外，它与现有的胶质母细胞瘤疗法具有协同作用，显著增强了其抗肿瘤疗效。
该研究由Nitric Oxide Services, LLC和克利夫兰医学中心基金会陶西格癌症中心的第一作者兼通讯作者Joseph A. Bauer领导。研究团队研究了亚硝基钴胺素（NO-Cbl），这是一种能够释放一氧化氮的修饰形式维生素B12，旨在确定其是否能穿过血脑屏障（BBB）并在胶质母细胞瘤中选择性蓄积。
多形性胶质母细胞瘤（GBM）是脑部最致命且最难治疗的癌症之一。即使经过手术、放疗和化疗，患者的诊断后生存期通常不足15个月。一个主要原因是血脑屏障，这是一种保护性结构，阻挡了许多药物到达脑部肿瘤组织。
测试基于维生素B12的脑癌疗法
为了评估NO-Cbl，研究人员采用了多种实验方法。这些方法包括在NCI-60人类肿瘤细胞系面板中测试该化合物对癌细胞的作用，在患有胶质母细胞瘤的大鼠中进行药代动力学研究，以及检测NO-Cbl与人类胶质母细胞瘤细胞系中其他疗法联合使用的效果。
结果显示，NO-Cbl在多种癌症类型中均表现出抗肿瘤活性。起源于中枢神经系统的肿瘤细胞对该治疗表现出中度敏感性。
穿越血脑屏障与靶向肿瘤
该研究最重要的发现之一来自动物实验。经全身给药后，NO-Cbl成功穿过血脑屏障并在胶质母细胞瘤组织内优先蓄积。
研究人员还发现证据表明，该化合物在肿瘤中保持活性的时间延长。治疗后肿瘤组织中的硝酸盐水平至少在24小时内保持升高，而正常组织中的硝酸盐水平下降得更快。这一模式表明，NO-Cbl可能被滞留在肿瘤内，并将一氧化氮直接递送至肿瘤微环境。
研究的图2和图3（第3-4页）显示，与其他器官相比，脑肿瘤组织中的硝酸盐和钴胺素相关代谢物水平持续维持，进一步支持了其在胶质母细胞瘤中的选择性蓄积。
与现有胶质母细胞瘤疗法的协同增效
研究人员还考察了NO-Cbl是否能改善现有胶质母细胞瘤疗法的疗效。
在使用U87和D54胶质母细胞瘤细胞的实验室研究中，将NO-Cbl与TRAIL或替莫唑胺联合使用，对肿瘤细胞生长的抑制作用比任何单一疗法都强得多。进一步分析证实了在多种剂量范围内存在协同相互作用。
“这项初步研究表明，NO-Cbl能穿过血脑屏障，在脑肿瘤组织中选择性蓄积，并与现有及实验性胶质母细胞瘤疗法产生协同作用。”
克服治疗耐药性的潜力
作者指出，NO-Cbl可能还有助于解决导致胶质母细胞瘤产生治疗耐药性的多种生物学机制。
论文中引用的先前研究表明，NO-Cbl可以通过激活caspase-8促进细胞凋亡，抑制NF-κB存活信号通路，并通过S-亚硝基化增强TRAIL受体信号传导。这些效应共同作用，可能使胶质母细胞瘤细胞对治疗更敏感，包括那些已对替莫唑胺产生耐药性的肿瘤。
早期发现与未来研究展望
作者强调，这些发现来自一项初步转化研究，在该方法被考虑用于临床之前，还需要进行更多的研究。
未来的研究预计将侧重于原位验证、优化给药策略、长期追踪一氧化氮活性，以及在更多的中枢神经系统肿瘤模型中研究其潜在机制。
总体而言，这些发现提供了早期证据，表明基于钴胺素的一氧化氮供体可能代表了一种有前景的胶质母细胞瘤治疗新策略。通过结合血脑屏障穿透能力、选择性肿瘤靶向以及与现有疗法的协同增效作用，NO-Cbl可能为改善药物递送和对抗神经肿瘤学中最具挑战性的癌症之一的治疗耐药性提供一种新途径。