在临床前小鼠研究中，经设计用于靶向前列腺癌的微小二氧化硅纳米颗粒诱导肿瘤细胞自毁，并极大地增强了免疫系统。该疗法联合免疫治疗，使多只小鼠实现完全缓解，为前列腺癌的强效新疗法带来了希望。
这种工程纳米颗粒由无定形二氧化硅制成，这是一种天然存在于食物和微生物化石遗骸中的二氧化硅形式，它似乎能以多种方式同时攻击前列腺癌。
具有双重抗癌策略的微小纳米颗粒
这种被称为超小型荧光核壳二氧化硅纳米颗粒或康奈尔Prime点（C' dots）的纳米颗粒，最初是为了改善医学成像而创造的。它们已进入图像引导手术和其他治疗用途的晚期临床试验阶段。
最近，研究人员发现这些颗粒本身可以选择性地损伤癌细胞，同时基本不伤害健康细胞。
在这项于6月15日发表在美国癌症研究协会期刊《癌症研究》上的新研究中，团队在患有侵袭性前列腺癌的小鼠身上测试了这些纳米颗粒。他们发现，这些颗粒使肿瘤细胞极易受到一种自我毁灭形式的影响，同时将肿瘤环境从免疫抵抗的“冷”状态转变为免疫活跃的“热”状态。这种转变可能显著提高现有免疫疗法的有效性。
“我们对这些结果感到非常振奋；一种既能直接诱导肿瘤细胞死亡，又能改变免疫微环境的治疗方法，正如本研究所示，将代表一种新的临床范式，”资深作者Michelle Bradbury博士说，她是威尔康奈尔医学院放射学影像研究讲席教授兼分子影像创新研究所所长，也是纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的神经放射科医生。
这项工作是Bradbury博士的实验室与共同通讯作者Ulrich Wiesner博士的实验室之间长期合作的一部分，Wiesner博士是材料科学与工程系的Spencer T. Olin讲席教授，也是建筑、艺术与规划学院设计技术系的教授。该研究部分得到了威尔康奈尔医学院帕克癌症免疫治疗研究所的支持。
二氧化硅颗粒如何杀死癌细胞
最不寻常的发现之一涉及一种称为“铁死亡”的过程，这是一种由细胞内压倒性的氧化作用驱动的特殊细胞死亡形式。在铁死亡过程中，氧化作用会破坏关键分子，特别是构成细胞膜的脂肪分子，最终导致细胞崩解。
科学家们尚不完全清楚纳米颗粒如何触发这一过程。然而，证据表明，这些最初设计用于携带成像剂的颗粒可以从血液中收集带正电荷的铁离子，并将其运输到肿瘤细胞内。一旦进入细胞，这些铁离子可能会加剧剧烈的氧化反应，从而驱动铁死亡。
重新唤醒免疫系统
除了直接杀死肿瘤细胞外，纳米颗粒还重塑了癌症周围的免疫环境。
研究人员观察到，肿瘤附近的T细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞从非活跃或免疫抑制状态转变为活跃的抗癌细胞。纳米颗粒还使肿瘤对已获批的免疫治疗药物更加敏感。同时，它们扰乱了肿瘤微环境中多种细胞的代谢过程，进一步减缓了肿瘤生长。
为了确保治疗能到达前列腺癌细胞，团队附着了一种能识别PSMA（前列腺特异性膜抗原）的靶向分子，该蛋白存在于前列腺肿瘤细胞表面。尽管一些颗粒短暂积聚在脾脏等其他器官中，但研究人员未发现肿瘤外有毒性的迹象。
“这看起来不可思议——怎么可能不是单一途径，而是所有这些效应同时发生，而且只发生在肿瘤中，而不发生在健康组织中？”Wiesner博士说。“我不禁要问，超小型二氧化硅在环境和叶菜或谷物等食物中极早且无处不在的存在，是否赋予了它与生物学的某种联系，而我们才刚刚开始窥见一斑。”
联合疗法产生了最显著的效果
最引人注目的发现来自涉及患有侵袭性前列腺癌小鼠的生存研究。
单独使用时，C'点和免疫疗法与不治疗相比，都只适度提高了生存率。然而，将纳米颗粒与免疫检查点阻断疗法结合使用，使十只小鼠中的四只实现了完全或近乎完全缓解以及无限期生存。
加入第三种称为CSF-1R阻断的治疗方法（靶向肿瘤相关巨噬细胞），将完全缓解的小鼠数量增加到了十只中的五只。
“我们认为目前没有其他东西具有如此强烈且持久的肿瘤生长抑制效果，”Bradbury博士说。
“这项工作最引人入胜的方面之一是直接杀死肿瘤细胞与广泛免疫重塑的融合，”研究合著者Jedd Wolchok博士说，他是Sandra和Edward Meyer癌症中心的Meyer主任、威尔康奈尔医学院医学教授、威尔康奈尔医学院Meyer癌症中心帕克癌症免疫治疗研究所所长，以及纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的肿瘤学家。“通过创造支持更有效抗肿瘤免疫反应的条件，这些颗粒可能有助于释放前列腺癌免疫疗法的全部潜力，而在此领域历来难以实现持久的疗效。”
下一步是人体临床试验
Bradbury博士还表彰了该研究共同第一作者Nabil Siddiqui博士、Li Zhang博士和Gabriel DeLeon博士的工作，他们领导了许多生物学、机制和转化研究，同时还有Wiesner博士实验室的研究生Nada Naguib和Rachel Lee，他们对纳米颗粒的精细合成与表征对该项目至关重要。
“这项研究反映了多个实验室多年来的协作努力，如果没有这支推动科学进步的杰出研究团队的奉献、创造力和毅力，这一切都不可能实现，”她说。
研究团队正在继续研究这些超小型核壳二氧化硅颗粒，将其作为一种潜在的新型癌症疗法，能够同时影响炎症、免疫和代谢途径。他们的长期目标是在人体临床试验中评估该治疗的安全性和有效性。
Michelle Bradbury博士和Ulrich Wiesner博士是本研究所述技术相关专利的发明人。
该研究由国防部（PC220534）资助；国立卫生研究院下属的国家癌症研究所通过资助编号R01CA253658、R01CA243085、U54CA199081、癌症中心支持资助（P30 CA008748）以及Cycle for Survival/帕克研究所资助提供支持。