MASH是脂肪性肝病的一种严重形式，影响着全球约7%的人口。它可发展为肝硬化、肝癌和肝衰竭，然而有效的治疗选择仍然有限。
这种名为DT-109的研究性化合物是一种基于甘氨酸的三肽。研究人员发现，它通过阻断连接肠道和肝脏的有害生物过程，在动物模型中逆转了MASH。
“我们看到了明确的证据表明DT-109保护肠上皮屏障，减少了有害微生物产物的全身性涌入，这些产物被认为会导致MASH的发生和发展，”该研究的资深作者、密歇根大学医学院Frederick G. L. Huetwell心血管医学教授Eugene Chen医学博士、哲学博士说。
“这种化合物显示出对胃肠系统的益处，并具有作为MASH治疗药物的巨大潜力。”
肠道细菌如何驱动肝脏疾病
Chen实验室早期的研究已经表明，DT-109可以改善动物的MASH。这项新研究解释了该化合物如何产生这些益处。
团队首先确定了该疾病的一个主要促成因素：产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens）的过度生长，这种细菌在肠道内产生氨。
高水平的氨会损害消化道内壁，削弱肠道屏障。一旦这一保护屏障受损，有害微生物产物就会进入血液，到达肝脏，并引发炎症免疫反应，包括CD8+ T细胞的过度激活。
通过一系列实验，研究人员发现DT-109阻断了这一连锁事件，帮助恢复肠道和肝脏的健康。
DT-109修复肠道屏障
在小鼠和非人灵长类动物中，DT-109均降低了产气荚膜梭菌水平并减少了肠道内的氨产生。结果，肠道屏障变得更强，限制了有害物质从肠道进入体内。
结果在非人灵长类动物中尤其令人鼓舞，因为它们的肝脏生物学特征和肠道微生物群与人类更为相似。在这些动物中，DT-109减轻了肝脏炎症并显著改善了MASH的严重程度。
“DT-109通过恢复肠道屏障完整性并限制氨和其他促炎微生物产物在肠-肝轴内的全身易位，将微生物群调节与肝脏保护联系起来，”合著者、密歇根大学医学院心血管医学研究教授Jifeng Zhang哲学博士说。
“我们还发现DT-109主要在胃肠道起作用，但其影响范围要广得多。”
MASH之外的潜在益处
研究人员认为，DT-109的用途可能不仅限于治疗脂肪性肝病。
以往的研究表明，该化合物可以减少非人灵长类动物动脉粥样硬化斑块的形成并预防血管钙化，表明它也可能成为心血管疾病的治疗药物。
由于肠道屏障的破坏也与几种消化系统疾病有关，团队认为DT-109最终可能被探索用于治疗炎症性肠病（IBD）等疾病。
未来的研究将侧重于将DT-109推进临床试验所需的额外测试，并评估其在人体中的安全性和有效性。
“这项研究提出了关于MASH发病机制的新证据，并为探索这种仍然难以治疗的疾病的治疗途径带来了令人兴奋的前景，”密歇根医学肝脏病学学术主任Elliot Tapper医学博士说。
“MASH患者需要的是一种能够改善其肝脏和心脏健康的安全有效的疗法——当然，我们对这些进展感到兴奋。”
其他作者包括密歇根大学的Yang Zhao哲学博士、Ying Zhao理学硕士和Yanhong Guo医学博士、哲学博士。其他合著者列在已发表的研究中。
资助与披露
Ying Zhao、Oren Rom、Jifeng Zhang和Y. Eugene Chen是专利申请《三肽及其在代谢、心血管和炎症性疾病治疗中的应用》的发明人。
Chen也是DT-109的发明人。密歇根大学已为该化合物申请了专利并将其授权给Diapin Therapeutics。Chen和该大学持有该公司的股权。Diapin Therapeutics为这项研究提供了DT-109，并正在继续开发该化合物。
涉及人类的研究方案、所有修正案和知情同意书均经各机构审查委员会（IRB）审查并批准，包括西安交通大学第一附属医院（批准号：XJTU1AF2023LSK330）、暨南大学机构审查委员会（批准号：2016-017）以及香港大学/医院管理局港岛西联网（批准号：UW 20-700）。所有涉及非人灵长类动物的实验方案均经西安交通大学实验动物护理委员会（批准号：20191278）和Spring生物技术开发有限公司实验动物护理与使用委员会（批准号：201901）批准。该研究是按照《美国国立卫生研究院实验动物护理与使用指南》进行的。