巴克衰老研究所发表在《衰老细胞》上的一项新研究表明，APOE2有助于神经元保护其DNA并避免衰老。衰老是一种受损且功能低下的细胞状态，随年龄增长而变得更加普遍，并被认为会导致神经退行性变。
这些结果指出了APOE的一种作用，这种作用超出了其众所周知的参与胆固醇转运的功能。结果表明，该基因的不同版本也可能影响脑细胞随时间推移保存和修复遗传物质的能力。
“我们多年来一直知道APOE2携带者往往更长寿，且患阿尔茨海默病的风险较低，但这种保护机制一直是个‘黑箱’，”巴克研究所教授、资深作者Lisa M. Ellerby博士说，“我们的工作表明，APOE2神经元在预防和修复DNA损伤方面表现更佳，并且它们能抵抗导致许多晚年功能衰退的细胞衰老程序。我们的发现指出了全新的治疗方向。”
比较三种APOE变异体
APOE存在三种常见形式：APOE2、APOE3和APOE4。这些版本仅相差两个氨基酸，但它们与截然不同的脑衰老影响相关。
APOE4是已知最强的晚发性阿尔茨海默病（通常在65岁以后发病）遗传风险因素。相比之下，人口研究反复表明APOE2与更长的寿命和较低的痴呆风险有关。
为了研究APOE变异体如何影响神经元衰老，研究人员使用了经过基因工程改造的人类诱导多能干细胞，这些细胞仅在APOE基因座上存在差异。
团队将这些细胞转化为两种类型的神经元。一组由抑制性GABA能神经元组成，另一组由兴奋性谷氨酸能神经元组成。研究人员随后比较了APOE2、APOE3和APOE4对每种细胞类型的影响。
他们还研究了经基因工程改造携带人类APOE2、APOE3或APOE4基因的老年小鼠的海马组织。
APOE2神经元显示出较少的DNA损伤
研究人员发现，APOE2神经元积累的DNA损伤较少。
批量和单细胞RNA测序显示，APOE2 GABA能神经元强烈激活了参与DNA修复和损伤反应的通路。与此同时，APOE4神经元则显示出与阿尔茨海默病相关的基因活动模式。
对DNA链断裂的直接测量支持了这些发现。APOE2神经元的DNA损伤明显少于携带其他基因变异体的神经元。
脑细胞抵抗细胞衰老
APOE2神经元似乎也对衰老具有更强的抵抗力。
团队让兴奋性神经元暴露于辐射或化疗药物阿霉素下，这两者都会损伤DNA并使细胞处于严重压力下。APOE2神经元显示出的衰老标志物（包括p16和CRYAB）水平低于APOE3和APOE4神经元。
它们的核仁也更小，核结构保存更好，这两个迹象表明细胞正在维持更健康的内部结构。
APOE2蛋白可能转移部分保护作用
研究人员还测试了APOE2的保护作用是否能使携带APOE4的神经元受益。
当他们向APOE4神经元添加重组APOE2蛋白时，细胞在辐射暴露后显示出的DNA损伤信号减少。这一结果提供了初步迹象，表明APOE2的保护作用至少有一部分是可以转移的，而不仅限于天生携带该基因变异的人群。
小鼠脑中出现相似迹象
小鼠实验产生了相似的模式。
与携带APOE3或APOE4的小鼠相比，老年APOE2敲入小鼠的核仁更小，核支架蛋白Lamin A/C水平更高，且海马体中的异染色质保存更好。
这些特征与脑细胞更健康的衰老相关，并进一步支持了人类神经元实验的发现。
APOE与脑衰老的新视角
DNA损伤和细胞衰老越来越被认为是衰老和年龄相关疾病（包括阿尔茨海默病）的主要促成因素。
“直到现在，APOE领域主要关注脂质处理和β-淀粉样蛋白生物学，”Ellerby说，“通过展示APOE等位基因也调节神经元如何防御其基因组，这项研究将一个主要的长寿基因与两个研究最活跃的衰老标志联系起来。”
根据Ellerby的说法，这些发现提出了一种可能性，即旨在改善DNA修复或清除大脑中衰老细胞的治疗方法可能重现APOE2的一些天然益处。此类策略最终可能帮助携带高风险APOE4变异体的人群。
“让我们惊讶的是，在两种截然不同的神经元类型中，以及在人类细胞和小鼠脑组织之间，情况是如此一致，”巴克研究所博士后研究员、共同第一作者Cristian Gerónimo-Olvera博士说，“APOE2神经元不仅在基线时损伤较少，而且在受到压力时恢复得更快。”
受APOE2启发的未来疗法
研究人员表示，他们仍不清楚APOE2究竟如何稳定核膜并增强DNA修复。
未来的工作将研究APOE2模拟化合物或靶向DNA修复治疗是否能为APOE4携带者（即阿尔茨海默病遗传风险最高的人群）提供类似的保护。
其他合作者包括：巴克研究所的Stephen M. Scheeler, Carlos Galicia Aguirre, Genesis Vega-Hormazabal, Daniela Garcia, Long Wu, Natalia Murad, Kevin Schneide, Kenneth A. Wilson, Nikola T. Markov, | Jesse Simons, Akos A. Gerencser, Emily Parlan, Eric Verdin, Judith Campisi, Tara E. Tracy, David Furman, Simon Melov；华盛顿大学生物医学信息学与医学教育系的Sicheng Song和Sean D. Mooney（华盛顿州西雅图）
这项工作得到了美国国家衰老研究所（R01AG061879, P01AG066591, T32 AG000266）、Paul F. Glenn衰老生物学中心、Hevolution基金会（HF-PART-23-1422047）以及Alex和Bob Griswold颁发的CatalystX奖和Valley基金会奖学金的支持。