研究团队利用来自患有和未患有认知衰退的老年人的捐赠脑组织，以及认知健康的百岁老人的样本，揭示了与疾病进展和抵御能力相关的独特细胞程序和免疫细胞状态。这项发表在《自然医学》上的发现指出，小胶质细胞（大脑内的驻留免疫细胞）的变化可能是未来阿尔茨海默病治疗的一个重要关注点。
“这是一段与众多合作伙伴共同走过的激动人心的旅程。这项完全基于人类捐赠样本的研究，深入揭示了阿尔茨海默病（AD）向痴呆症发展过程中的一种韧性机制，”该研究的共同资深作者之一、欧洲研究理事会（ERC）资助获得者Bart De Strooper教授（VIB-鲁汶大学神经科学中心，鲁汶大学）表示。
为何阿尔茨海默病病理并不总是导致痴呆
阿尔茨海默病影响着全球超过5500万人。该病通常与大脑中β-淀粉样蛋白斑块和Tau蛋白缠结的堆积有关。然而，这些生物学特征并不总是与个人的认知状态相符。
有些人尽管大脑中积累了大量斑块和缠结，却依然保持认知健康。这促使科学家们更加关注脑细胞如何对这些异常蛋白做出反应，而不仅仅是测量病理存在的程度。
小胶质细胞似乎尤为重要。这些免疫细胞有助于监测和保护大脑，但随着阿尔茨海默病的进展，其行为会发生剧烈变化。通过理解这些变化，研究人员或许能够解释为何部分人具有疾病抵御能力，并找到预防认知衰退的新途径。
新的研究结果表明，人们可以通过不止一条生物学途径来抵御阿尔茨海默病造成的损伤。通过对比痴呆症患者、非痴呆症患者以及认知健康的百岁老人（100岁以上人群）的脑组织，研究人员识别出了与抵御疾病影响相关的不同小胶质细胞反应。
“更好地理解大脑如何抵御该疾病，将为开发预防神经退行性变和痴呆症的疗法提供新途径，”该研究的共同资深作者、VIB-鲁汶大学的Mark Fiers教授补充道。
绘制关键的阿尔茨海默病转变图谱
为了探究这种抵御能力（韧性）是如何形成的，研究团队结合了两种能够在单细胞水平上检测组织的先进技术（空间转录组学和单细胞测序）。
这些技术使研究人员能够识别出六个明显的组织区域，这些区域似乎代表了阿尔茨海默病进展的不同阶段。其中一个尤为关键的转变，将以β-淀粉样蛋白斑块为主的区域与伴随Tau病理和神经退行性变的区域区分开来。
这一转变伴随着小胶质细胞行为的重大改变。
在疾病进程的早期阶段，小胶质细胞进入了一种与淀粉样斑块相关的炎症状态。而在后期阶段，它们转变为另一种不同的抗原呈递状态，这种状态与Tau病理同时出现。
抗原呈递是免疫细胞展示分子物质以协助协调免疫反应的过程。在这种情况下，这种变化可能标志着一个生物学转折点，有助于决定阿尔茨海默病病理是否会继续演变为脑细胞损伤和痴呆。
通往阿尔茨海默病韧性的两条生物学路径
研究人员还发现，不同个体的韧性表现并不相同。
那些已形成淀粉样斑块但未患痴呆症的八旬老人表现出了早期的小胶质细胞反应。然而，他们的小胶质细胞并未进入与疾病进展相关的后期免疫状态。
百岁老人则遵循了另一条路径。他们的大脑激活了后期的小胶质细胞程序，但这种反应在很大程度上并未与Tau蛋白积累相关联。
换言之，一种在某些人群中与神经退行性变相关的细胞状态，在另一些人群中似乎与损伤效应实现了分离。这表明，韧性不仅仅在于避免阿尔茨海默病病理，还可能取决于大脑如何控制、重定向或适应其对病理的反应。
阿尔茨海默病治疗的新方向
这些结果可能为开发更精准的阿尔茨海默病疗法提供支持。
未来的治疗方法可能不再仅仅着眼于清除淀粉样斑块，而是致力于维持有益的早期小胶质细胞活性，或影响不同小胶质细胞状态之间的转变。参与这些转变过程的分子可能成为极具价值的治疗靶点。
治疗时机也可能至关重要。在大脑的炎症活动尚未与Tau病理、神经退行性变及认知衰退相关联之前进行干预，治疗效果可能最佳。
“这些发现为靶向小胶质细胞状态——特别是TREM2等通路——以及延长机体韧性开辟了新机遇，而不仅仅是专注于清除斑块。我们很高兴能继续这一研究旅程，深入理解小胶质细胞转变的因果作用，从而确定延缓或预防疾病进展的新型治疗手段，”Muna Therapeutics公司的首席科学官Niels Plath总结道。