大多数前列腺肿瘤被认为是“免疫冷”肿瘤，因为它们吸引的T细胞（一种免疫细胞）极少。如果没有足够的T细胞进入肿瘤，免疫疗法几乎不可能起效。在实验室研究中，科学家使用一种基于CRISPR的工具改变了前列腺癌细胞内的RNA，有效地提高了肿瘤对抗癌免疫细胞的可见性和吸引力。
发表在《自然-生物医学工程》上的研究结果显示，该技术改善了小鼠前列腺肿瘤对免疫检查点疗法的反应。更多的免疫细胞进入肿瘤，并在那里攻击和摧毁癌细胞。
“免疫疗法是一种截然不同的癌症治疗方式，也是一种极好的方式，因为你不必给患者使用那些虽能杀死癌症但在过程中会伤害健康细胞的可怕药物，”该研究的合著者、罗切斯特大学医学中心的Eric J. Wagner博士说道。“问题在于，有些癌症对免疫疗法反应良好，但其他癌症则会产生耐药性或根本无反应。我们的工具增强了免疫系统清除癌症的能力，并且可以与现有的免疫疗法联合用于治疗前列腺癌以及其他潜在的免疫‘冷’肿瘤类型。”
前列腺癌为何抵抗免疫疗法
这项工作源于Wagner团队在12年前的一项发现。在研究胶质母细胞瘤（脑癌）时，研究人员发现肿瘤细胞中的许多mRNA（信使RNA）比正常情况更短。Wagner团队和其他科学家随后的研究表明，这种缩短现象存在于多种癌症中，可能有助于肿瘤适应、生存和逃避治疗。
mRNA将遗传指令从DNA携带到细胞的蛋白质制造机器，该机器将信息转化为身体功能所需的蛋白质。缩短的mRNA往往更稳定。就像动物为了保护自己而缩小身体（想想刺猬和穿山甲）一样，紧凑的mRNA暴露的表面积更小，不太可能被细胞内的酶“吃掉”。
短mRNA也使细胞更难对其进行调节。因为它们保持活跃的时间更长，可以持续产生大量蛋白质，并可能在缺乏正常细胞控制的情况下扩散其影响。
癌细胞破坏的免疫信号
肿瘤变成“免疫冷”的原因之一是MHC-1复合物的缺失。该复合物就像一种分子信号，帮助T细胞识别肿瘤细胞。没有它，恶性细胞就变得难以被免疫系统识别和杀灭。
研究人员揭示了一系列事件，有助于解释前列腺癌是如何关闭这一信号的：
- 有一种特定的蛋白质（SPSB1）会破坏MHC-1复合物。
- 在前列腺癌中，携带制造该蛋白质指令的mRNA变短了。结果，它产生了更多的蛋白质。
- 更多的SPSB1蛋白质意味着MHC-1复合物更少。
- MHC-1复合物减少使得免疫疗法徒劳无功，因为没有磁铁将T细胞吸引到肿瘤处。
CRISPR恢复肿瘤的免疫磁铁
由杜克大学医学院科学家领导的合作研究团队，创造了一种首创疗法，旨在恢复产生SPSB1的mRNA的正常长度。利用基于RNA的CRISPR Cas13系统，研究人员迫使缩短的SPSB1 mRNA重新变长。
CRISPR工具通常通过切割DNA或RNA起作用。然而在这种情况下，该系统经过工程设计，附着在mRNA的特定片段上，而不是将其切断。通过结合该位置，该工具阻止了癌细胞接触并缩短该分子的末端（即尾部）。
将mRNA保持在正常的较长长度，减少了癌细胞产生的SPSB1蛋白质量。这使得MHC-1复合物得以恢复。
一旦MHC-1复合物恢复，免疫检查点疗法对前列腺肿瘤的疗效便显著提高。研究人员还对结果进行了详细分析，未发现这种实验性CRISPR疗法有可检测到的脱靶效应。
“以前从未有人做过这件事。这是一个极佳的临床前模型，表明mRNA可以被强制重新变长，而且当它们变长时，具有治疗益处，”Wagner说道，他是生物化学和生物物理学教授，兼RNA生物学中心联合主任。“癌症在进化方面非常聪明，但它不是魔术师。如果我们能用免疫疗法和另一种能增强免疫反应的协同药物来攻击它，我们就有可能治愈它。它将无法足够快地进化。”
在其他“冷”肿瘤中测试该技术
Wagner也是威尔莫特癌症研究所遗传学、表观遗传学和代谢研究项目的成员，他现在计划研究该方法是否在其他免疫“冷”癌症中有效。
他的团队最近获得了威尔莫特和罗斯威尔帕克综合癌症中心的试点资金，用于在胰腺癌中测试该技术，胰腺癌是另一种通常对免疫疗法反应不佳的肿瘤类型。
该研究由美国国立卫生研究院下属的国家癌症研究所资助。