在小鼠实验中，这些药物减少了享乐性进食，即为了享受而非身体能量需求而进行的进食。药物似乎是通过改变位于大脑深处的一个奖赏回路的活动来实现这一点的。
这条新绘制的通路与此前认为的与索马鲁肽等药物相关的食欲控制系统是分离的。研究人员表示，这可能为GLP-1药物最终是否可用于解决涉及奖赏和渴望的其他问题（包括物质使用障碍）提供线索。
注射型GLP-1药物的口服替代品
弗吉尼亚大学的研究团队研究了小分子GLP-1受体激动剂。这些化合物不同于索马鲁肽等大分子肽类药物，索马鲁肽被用于包括Ozempic、Wegovy和Rybelsus在内的知名药物中。
研究人员重点关注了Orforglipron（一种获美国食品药品监督管理局FDA批准的口服药物）以及实验性小分子药物Danuglipron。此类口服化合物可制成片剂服用，且制造成本可能低于注射型GLP-1药物。
美国国立卫生研究院（NIH）国家药物滥用研究所（NIDA）临床主任、医学博士兼哲学博士Lorenzo Leggio表示：“随着这些药物的可及性不断提高，使用患者数量日益增加，我们至关重要的是要理解我们所观察到的药物效应背后的神经机制。”
索马鲁肽及其他GLP-1药物如何影响饥饿感
科学家已经对索马鲁肽等大分子肽类GLP-1药物的效应进行了广泛研究。研究表明，这些药物通过作用于下丘脑和后脑的网络，减少由饥饿驱动的进食行为。
然而，关于小分子口服GLP-1药物进入大脑后的作用机制，人们知之甚少。
为了进行调查，研究人员利用基因编辑技术修饰了小鼠体内的GLP-1受体，使其更类似于人类体内的受体。
大脑深处的惊人信号
研究团队给小鼠服用了Orforglipron或Danuglipron，随后观察大脑哪些区域被激活。
不出所料，药物影响了已知与食欲调节相关的区域。然而，它们同时也激活了中央杏仁核，这是一个涉及欲望和奖赏的区域。
该区域位于大脑深处，其深度超出了科学家此前认为GLP-1药物能直接到达的范围。
进一步的实验表明，当小鼠进行享乐性进食时，中央杏仁核的激活减少了大脑奖赏系统关键区域的多巴胺释放。
减弱食物带来的奖赏
弗吉尼亚大学生物学教授、共同通讯作者Ali Guler博士表示：“我们早已知道GLP-1药物能抑制由能量需求驱动的进食行为。现在看来，口服小分子GLP-1药物还能通过激活大脑奖赏回路，减少享乐性进食。”
这些发现表明，口服GLP-1药物的影响可能不仅限于生理饥饿。它们还可能减弱那些使某些食物变得格外诱人的愉悦奖赏信号。
研究人员目前希望确定这些下一代药物是否能减少对食物以外物质的渴求。后续研究将专门考察其对物质使用障碍的潜在疗效。
资金与监管详情
美国国立卫生研究院（NIH）通过国家神经疾病与卒中研究所（NINDS）的拨款R01NS111220、R01NS122834和R01NS120702，国家普通医学科学研究所（NIGMS）的拨款R35GM140854，国家心肺血液研究所（NHLBI）的拨款R01HL153916，以及国家癌症研究所（NCI）的拨款P30CA044579支持了这项研究。
本研究并非作为与申请相关的临床试验完成的，且尚未经FDA评估用于所述适应症的产品审批。