在这些疾病中，负责检测入射光的视网膜光感受器细胞会逐渐退化并死亡。然而，视网膜深处的大部分神经回路仍可保持完整且具备功能。问题在于，如果没有光感受器，这些幸存的细胞便不再接收向大脑发送视觉信息所需的光信号。
残留的视网膜回路已成为试图恢复光敏感性的科学家们的重要目标。现有方法包括基因疗法（仅适用于具有特定基因突变的极少数患者）和电子视网膜假体（具有侵入性、成本高昂且需要大量训练）。光遗传学和光响应药物也已进入临床试验阶段。光响应药物已显示出令人鼓舞的安全性结果，但在普通照明水平下恢复高质量视力仍具挑战性。
光激活药物提供了一种新方法
由加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）领导的一个研究联盟现已开发出一类新型光控开关小分子药物，旨在恢复失明动物模型的重要视觉功能。该研究成果发表在《美国化学会志》（JACS）上。
这些化合物旨在接管通常由光感受器执行的部分功能。它们可以通过眼部注射给药（类似于其他眼科药物），甚至可以作为眼药水使用。这两种方法均无需基因改造或植入设备。这些化合物还显示出良好的安全性特征，使其成为未来旨在恢复视力的疗法的潜在候选药物。
“这些分子并不能治愈失明，因为它们没有解决光感受器变性的病因。但它们在恢复视力方面效果显著，且采用的是一种非常简单且可能对患者十分友好的方法，”IBEC的ICREA研究教授、纳米探针与纳米开关课题组组长、CIBER-BBN成员及该研究的共同负责人Pau Gorostiza解释道。
“我们的目标是利用一种尽可能接近健康视网膜运作方式的分子机制来恢复视力，”巴塞罗那大学前博士生、目前在IBEC Gorostiza课题组从事博士后研究及该研究共同第一作者Rosalba Sortino说道，“我们并非绕过视网膜处理过程，而是旨在与丢失的光感受器细胞相同的视网膜回路层面上重新激活这一过程。”
这些成果建立在十余年研究的基础之上。该项目包括由阿尔卡拉大学（UAH）的Pedro de la Villa领导的团队，以及来自加泰罗尼亚高级化学研究所（IQAC-CSIC）、巴塞罗那大学（UB）、拉蒙·卡哈尔健康研究所（IRYCIS）、巴塞罗那自治大学（UAB）和Eduard Soler基金会的研究人员。
恢复盲动物的视觉功能
该技术依赖于光药理学，这是一种利用光可逆控制药物活性的方法。研究人员通过引入光敏分子开关来改变药物的化学结构。当暴露于光照时，该开关会改变药物的活性。
利用这一策略，团队创建了一类被称为prosthe6的化合物。这些分子靶向ON型双极神经元，并恢复了失明斑马鱼幼鱼的扫视性眼球运动（视动反射），这是一种常用于研究视敏度的模型。
研究人员还发现，该疗法能够恢复年龄相关性黄斑变性和视网膜色素变性小鼠模型中的先天性避光行为。
健康小鼠本能地偏爱较暗的环境，并避开明亮的空间。这种行为完全依赖于功能正常的视觉系统。失明小鼠因为无法察觉明暗差异而丧失了这种偏好。
然而，在接受prosthe6治疗后，失明小鼠再次自发地偏爱黑暗区域。这种行为表明它们能够检测光线，并利用视觉信息引导其行动。这一过程无需任何训练。
该效应在类似于室内或室外阴天的光照水平下也能出现。这表明该疗法恢复的功能性光感知足够强烈，能够产生自然的、视觉引导的行为。
尤其是两种化合物——prosthe6-12和prosthe6-15，产生了特别有前景的结果。在眼部注射以及作为眼药水局部给药后，均出现了恢复的视觉行为。
替代丢失光感受器的功能
Prosthe6的作用机制是靶向ON型双极细胞，这类视网膜神经元通常接收来自负责感光的光感受器的信息。
“在健康视觉中，ON型双极细胞在将光信号传递给视觉回路的其他部分方面起着关键作用。在退行性眼病中，虽然光感受器丧失了，但大部分潜在的神经回路仍保持完整但处于非活跃状态。这创造了一个重要的治疗机会，”该研究的共同负责人de la Villa解释道。
这些化合物靶向这一幸存视网膜回路中的某种蛋白质（mGlu6）。通过这种方式，prosthe6能够有效地替代缺失光感受器通常提供的部分功能。
当光线进入眼睛时，这些分子会发生形状改变。这种变化以类似于正常视觉过程的方式触发视网膜内的信号传导。研究人员将这些化合物描述为“分子假体”，因为它们无需植入硬件或进行基因改造即可让视网膜重新对光产生反应。
另一个重要特征是它们能够在普通光照条件下发挥作用。与某些光遗传学方法不同，它们不需要放大或输送特殊光线的设备。这些分子体积小且具有水溶性，能够响应常见的可见光或白光（包括正常的室内照明和日光），而无需异常强烈或特殊的光源。
迈向可能的人体治疗
这些成果发布之际，恰逢首个用于视力恢复的光药理学药物（靶向一种非相关蛋白）临床试验发表不久。这一里程碑事件表明，光药理学正开始从实验研究走向潜在的临床应用。
Prosthe6技术已受专利保护，研究人员目前正在研究其安全性和药物配方，旨在延长恢复后的视觉功能持续时间。
该团队还正在与一家正在筹建中的衍生公司Eyelumina合作，以争取支持转化开发和未来临床试验的投资。
“将其转化为疗法是一个漫长而艰巨的过程，”Gorostiza说道，“但结果表明，我们有可能通过药物非侵入性、可逆地恢复高质量视力，且其机制独立于特定的视网膜疾病或基因突变，从而能够惠及大多数患者。”
如果该方法最终在人体试验中取得成功，它将为现有的视力恢复技术提供一种广泛可及且经济实惠的替代方案。对于那些目前尚无有效治疗选择的晚期视网膜变性患者而言，这可能具有特别重要的意义。
该项目获得了患者基金会Fundaluce（2016年）、CaixaHealth（Drug4sight项目，100010434）、加泰罗尼亚政府（Innovadors、Producte和Peris项目）以及CIBER-BBN（成果转化项目）的早期资助。
这项工作也是Rosalba Sortino博士论文的一部分。巴塞罗那大学向她颁发了2023-24学年的优秀博士论文奖，她在药学院与食品科学学院展示了该论文。