通过结合响尾蛇血液中发现的特定蛋白质，研究人员实现了对几种危险蛇类毒液的异常强效保护。
该研究由生物学杰出大学教授肖恩·B·卡罗尔领导，并发表在《美国国家科学院院刊》上。这些发现可以帮助研究人员为致命的蛇咬伤开发更强大的抗蛇毒血清，这在世界某些地区仍然是一个主要的健康威胁。
“这是大自然已经解决了我们几十年来一直努力应对的问题的精彩故事之一，”卡罗尔说，他还在马里兰大学担任安德鲁和玛丽·巴洛以及尼古拉斯和苏珊·西蒙捐赠教席。
蛇咬伤的全球性挑战
蛇咬伤被认为是世界上最被忽视的热带疾病之一。据世界卫生组织估计，毒蛇每年导致约8万至14万人死亡，同时还有数十万幸存者留下永久性残疾。许多受害者生活在农村地区，那里很难获得有效的抗蛇毒血清。
现有的抗蛇毒血清可以挽救生命，但也存在主要缺点。它们通常通过让大型动物接触蛇毒，然后收集这些动物产生的抗体来生产。生产这些治疗方法成本高昂，其质量和有效性可能参差不齐，而且它们对不同蛇毒中发现的多种不同毒素的效果可能不尽相同。它们还可能引起严重的免疫反应。
这些局限性促使科学家寻找更好的选择。在这种情况下，研究人员转向蛇本身寻找线索。
“我们从轶事中得知，100年来蝰蛇往往对自己的毒液有抵抗力，”卡罗尔说。“但在很长一段时间里，没有人知道究竟是什么在它们的血液中循环并保护它们。”
隐藏在响尾蛇血液中的天然防御
2022年，卡罗尔的实验室找到了部分答案：一种名为FETUA-3的蛋白质。研究人员发现，它可以阻断西部菱背响尾蛇毒液中许多金属蛋白酶毒素的活性。它还可以结合并抑制其他几种响尾蛇毒液中的毒素。
“这是进化赋予蛇的一种方式，以保护自己免受意外自体中毒，”他说，这引发了一个后续问题。“既然大自然已经在蛇体内封装了一种有效的解毒剂，为什么还要依赖马抗体呢？”
对于这项新研究，包括德州农工大学金斯维尔分校国家天然毒素研究中心主任埃尔达·桑切斯在内的合著者，研究了每种FETUA蛋白质对毒液抵抗力的贡献。
研究团队发现，单个蛋白质可以对抗毒液的某些影响。例如，一种蛋白质可能减少出血，而另一种可能干扰酶活性。然而，没有任何一种FETUA蛋白质能够单独完全防止因毒蛇咬伤导致的死亡。
蛋白质组合显著增强保护效果
当研究人员将几种FETUA蛋白质结合时，结果发生了变化。这些混合物在阻断毒液有害影响方面比单独的蛋白质有效得多。
寻找最佳组合非常复杂，因为蛇毒极其复杂。一种毒液可能含有约100种属于多个蛋白质家族的毒素蛋白，而且不同蛇类的毒液成分各不相同。
“成分就在那里，”卡罗尔说。“我们只需要不断测试各种混合物。”
在实验室实验中，优化后的蛋白质组合的效力约为当前源自羊的响尾蛇抗蛇毒血清的10倍。这些混合物完全中和了响尾蛇毒液的致死效应，并对多种蝰蛇毒液提供了广泛保护，其中包括进化上相隔数百万年的物种。
“这些抑制剂的部分成分在5000万年的蛇类进化过程中被完美保存下来，这一事实告诉你这对这些动物来说风险有多大，”卡罗尔指出，至于蛇是如何自体中毒的——是通过咬合时的口腔组织、吞食中毒的猎物、同类相食，还是上述所有情况——目前尚不十分清楚。
迈向新一代抗蛇毒血清
目前的研究集中在金属蛋白酶上，这是毒液毒素的一个重要家族。研究人员现在正在使用同样的通用策略来针对其他毒素家族。
“我们非常接近于找到针对蝰蛇中三大主要毒素家族的有效解决方案，”卡罗尔说。“我们在这里学到的，加上我们现在正在进行的研究，让我们真正相信基于自然的重组[实验室生产的]抗蛇毒血清触手可及。”
卡罗尔预计，“天然抗蛇毒血清”的首个商业应用将是在兽医学领域，针对人类蛇咬伤的治疗可能会随后跟进。
他设想未来的抗蛇毒血清可以针对更广泛的毒液提供保护，同时比许多现有的治疗方法更安全、更便宜且更容易大规模生产。
“我们可以生产出火车车厢那么多的这种东西，帮助解决一个巨大的全球健康问题，”卡罗尔说。“我们许多最重要的药物都来自大自然。我很高兴这种优于商业抗蛇毒血清的成分一直就在这些蛇体内。”
与卡罗尔一起，马里兰大学的合著者包括生物学系访问专家菲奥娜·乌肯和耶通德·阿伊努奥拉。
该研究由霍华德·休斯医学研究所和蝰蛇资源中心（资助编号 #P40OD01960-22）资助。本文不一定反映这些组织的观点。