这项研究表明，未来的癌症疗法可能不仅需要攻击快速生长的肿瘤细胞。它们可能还需要靶向休眠癌细胞及其赖以生存的局部微环境，旨在停止肿瘤生长的同时降低疾病日后复发的风险。
乳腺肿瘤内的隐匿细胞
乳腺肿瘤是由多种不同类型细胞构成的复杂环境。除了快速增殖的癌细胞外，还存在着免疫细胞、新生血管以及一类特别令人担忧的、保持异常安静的癌细胞群。
这些休眠或“静止”的细胞能够在治疗后存活下来，并可能在日后导致癌症扩散或复发。伦敦医学科学研究所（LMS）、帝国理工学院和伦敦大学学院（UCL）的研究人员希望了解这些细胞在未经治疗的肿瘤中位于何处、有何特征以及周围通常聚集着哪些其他细胞。
利用公开可用的数据，团队绘制了详细的乳腺癌肿瘤图谱，发现了明显的静止细胞簇，其周围环绕着可能充当保护屏障的其他细胞。
为何休眠癌细胞具有危险性
“静止癌细胞非常危险，”LMS细胞周期调控研究组负责人、共同通讯作者Alexis Barr博士解释道。“这些细胞可以躲避化疗，然后在肿瘤中保持这种休眠静止状态，随后重新激活并驱动增殖。”
癌细胞可以响应生长肿瘤内部的应激条件而进入这种休眠状态。随着肿瘤迅速扩张，血流和营养供应可能无法始终跟上步伐。一些细胞通过本质上暂停其生长来做出反应。
就像熊在恶劣条件下冬眠一样，这些细胞可以保持非活跃状态，直到环境变得更有利。这种机会可能在治疗结束后出现。
Alexis补充道：“如果我们想要实现对患者肿瘤的长期控制并防止肿瘤复发，我们就必须关注这些休眠静止的癌细胞，并必须更多地了解它们。”
逐细胞绘制肿瘤图谱
为了研究这些隐匿的细胞群体，Alexis与UCL的Maria Secrier博士的计算生物学团队合作，构建了一幅详细的肿瘤及其周围免疫和支持细胞图像。
研究人员结合了单细胞RNA测序（揭示单个细胞正在使用哪些基因）与空间转录组学（一种显示这些细胞位置及其邻近细胞的技术）。
“我们发现了类似于耐药细胞的细胞，它们在我们进行任何治疗之前就已经存在于肿瘤中，”Maria说道，这表明一些与治疗耐药性相关的特征可能在治疗开始之前就已经存在，而不仅仅是作为对治疗的反应才出现的。
研究人员在侵袭性乳腺癌和生长较缓慢的乳腺癌类型中都观察到了这种模式——这是一个意想不到的结果，因为此前静止状态被认为与生长较缓慢的疾病联系更为紧密。
休眠细胞周围的保护性微环境
分析范围不仅限于癌细胞本身。研究人员还检查了成为肿瘤环境组成部分的多种支持细胞类型。
一种一致的模式显现出来。休眠癌细胞经常位于CXCL10阳性巨噬细胞（一种免疫细胞）和肌成纤维细胞性肿瘤相关成纤维细胞（一种肿瘤支持细胞）附近。
这些周围细胞可能被招募或发生了改变，以帮助保护休眠癌细胞。一种可能性是它们建立了物理或生物学屏障，阻止杀癌免疫细胞或治疗药物有效到达非活跃细胞。
“癌细胞确实被包裹在这些巨噬细胞和成纤维细胞区域中，我们认为这些区域充当了这些休眠癌细胞的盾牌，”Maria说道。“但我们尚不清楚因果方向：是周围细胞促使癌细胞进入休眠，还是癌细胞吸引或改变了其周围环境。这很可能是双向作用的结果。”
不同肿瘤区域可能需要不同的治疗方法
许多化疗药物对快速分裂的细胞效果最好。然而，休眠细胞并不活跃增殖，这使得它们更难被清除。
研究结果表明，同一肿瘤内快速生长的部分和休眠部分对治疗的反应可能不同。研究人员在休眠细胞生态位内检测到补体通路（免疫系统的一部分）活性增加。这提出了一种可能性，即靶向该通路的治疗可能使这些区域变得更脆弱。
休眠癌细胞周围的支持细胞可能提供另一个可能的治疗靶点。然而，研究人员仍需确定这些细胞是否确实有助于维持休眠，以及它们对癌细胞存活的重要性有多大。
“肿瘤的不同部分可能会对不同的药物产生反应，”Maria说道。“如果我们了解可以使用哪些药物组合来同时靶向增殖区域和休眠区域，这可能会比目前的疗法更成功。这让我们初步了解如何通过不同的治疗手段进行干预，特异性靶向肿瘤内细胞适应和进化方式不同的不同区域。”
Alexis表示：“关注增殖癌细胞显然很重要，但我们也需要了解这群静止休眠的癌细胞。而这一领域的研究一直较少。”
通往更持久疗法的可能路径
这项分析产生的设想仍需通过实验验证。即便如此，定位肿瘤内部已存在的耐药区域并了解支持这些区域的细胞，最终可能有助于研究人员开发更有效的癌症疗法组合。
通过绘制静止细胞及其周围环境，科学家或许能够设计出既能攻击肿瘤快速生长部分，又能攻击那些能够存活并在日后重新激活的休眠细胞的治疗方案。
这项工作主要由英国研究与创新署（UKRI）未来领袖奖学金、医学研究委员会（MRC）以及生物技术与生物科学研究委员会（BBSRC）资助。