当胡安·曼努埃尔·瓦兹克斯（Juan Manuel Vazquez）还在芝加哥大学读研究生时，这个想法就深深吸引了他。然而，当时发表的关于蝙蝠的基因组信息很少，无法帮助回答有关长寿的问题。2020年成为加州大学伯克利分校博士后研究员后，他开始在美国西部寻找能够提供组织样本用于DNA测序的蝙蝠物种。
在伯克利分校本科生的帮助下，瓦兹克斯足迹遍布该地区，夜间在溪流、池塘和河流上方架设雾网。团队捕捉蝙蝠，采集少量的活体组织样本，然后将动物放生。大部分工作集中在鼠耳蝠属（Myotis），该属包含一些寿命极长的物种。一只在欧洲被标记的布氏鼠耳蝠（Myotis brandtii）在50年后被重新捕获。
蝙蝠基因组揭示长寿关联
在发表于《自然》（Nature）杂志的一项新研究中，瓦兹克斯及其同事首次对八种鼠耳蝠的基因组进行了分析。他们的结果指出了寿命与免疫功能之间存在极强的联系。寿命较长的蝙蝠拥有更高水平的与抗癌相关的基因。
研究结果表明，长寿可能部分取决于一个对传染性生物和癌症都能保持高效抵御的免疫系统。研究人员还发现，与衰老相关的基因与参与疾病防御的基因之间存在大量重叠，这表明研究其中一个过程可能有助于解释另一个过程。
“蝙蝠进化出了长寿且不患病的特性，这表明我们不一定非要把衰老疾病和传染性疾病视为完全独立的领域，”瓦兹克斯说，“我们可以观察这些蝙蝠，并尝试理解：就像你可以增强免疫系统以抵御病毒一样，也许你也可以增强免疫系统，使其在老年时不衰退。或者，蝙蝠可以帮助我们找到对抗肿瘤的方法，使我们的免疫系统不至于衰竭，这也有助于我们应对生活中的其他压力，而不致耗尽免疫力。”
受损蝙蝠细胞选择自我毁灭
作为研究的一部分，瓦兹克斯在实验室中培养从蝙蝠翅膀活体检查中收集的细胞。（他目前拥有代表32个物种的259个个体的细胞培养物。）随后，他将培养的细胞暴露于有毒化学物质中，以观察它们如何应对严重损伤。
他样本中寿命最长的蝙蝠——分布广泛的小棕蝠（Myotis lucifugus）——以一种意想不到的方式做出了反应。细胞并没有启动产生DNA修复蛋白的基因，而是增强了促进细胞死亡的基因活性。
“如果你用致死剂量的这种化学物质处理蝙蝠，我们发现的结果与我们预期的截然相反，”他说。“北美寿命最长的蝙蝠决定‘我无法挽救这艘船’，并立即转换策略，优先消灭受损的细胞。大象是另一种长寿且抗癌的物种，拥有完全相同的策略——如果你无法挽救细胞，就消灭它。”
这一结果表明，动物可能进化出了截然不同的策略来防止受损细胞变得危险。伯克利分校综合生物学副教授、研究衰老与寿命遗传学的彼得·苏德曼特（Peter Sudmant）表示，理解这些策略可以为长寿提供宝贵的线索。
“通过观察生命的多样性以及不同物种显著的长寿现象，我们希望能更好地理解DNA损伤与免疫系统之间的相互作用，从而使我们能够拥有完整且健康的寿命，”他说。
“如果你开始观察大象、鲸鱼和蝙蝠等长寿物种，你会发现大自然实际上已经找到了解决许多人类健康问题的方法，”瓦兹克斯补充道。
长寿、活跃的生活方式与高度警惕的免疫系统
自从大约6000万年前首次出现以来，蝙蝠取得了显著的成功。如今，它们占所有哺乳动物物种的20%，栖息在南极洲以外的每个大陆，并适应了广泛的生态位。
在已知的1511种蝙蝠中，约有139种属于鼠耳蝠属。这些蝙蝠特别有趣，因为亲缘关系很近的物种可能拥有截然不同的寿命。布氏鼠耳蝠可以存活半个世纪，而生活在南美洲和中美洲的黑鼠耳蝠（Myotis nigricans）仅存活约七年。瓦兹克斯将这种反差比作一个假设情境：我们的近亲尼安德特人（Homo neanderthalensis）比现代智人（Homo sapiens）长寿九倍。
蝙蝠的另一个不寻常特征是其免疫系统。科学家发现，该系统在异常高的水平上运作，帮助蝙蝠在携带持续性病毒感染而不发病的情况下控制破坏性炎症。
这种能力使健康的蝙蝠能够携带种类繁多的病毒。其中一些病毒，包括与导致COVID-19的病毒相关的病毒，可能会溢出传染给人类。
研究人员提出，蝙蝠强大的免疫系统可能与其高强度的体力活动有关。瓦兹克斯将蝙蝠捕食昆虫时的夜间飞行比作每天跑几次超级马拉松。
“蝙蝠进化出了这种惊人的适应能力、这种应对疾病的惊人能力以及这种预防癌症的惊人能力，”他说。“这意味着，通过理解蝙蝠是如何进化出其他哺乳动物未曾具备的这些能力，我们可以找到全新的、意想不到的方法来应对那些引发人类疾病的常规因素。”
长寿基因也有助蝙蝠对抗病毒
这项新的基因组分析揭示了另一个有趣的联系。每当瓦兹克斯识别出一个与蝙蝠寿命相关的基因时，他当时的合作者、任职于亚利桑那大学的伊莉斯·劳特伯（Elise Lauterbur）往往也将该基因识别为参与蝙蝠与病毒相互作用的基因。
“在与长寿相关的基因和与病毒相互作用相关的基因之间，其重叠程度远超随机预期，”他说。
研究人员还发现，鼠耳蝠拥有数量异常多的基因，这些基因产生的蛋白质与DNA病毒（如疱疹病毒）相互作用，这类病毒将其遗传信息携带在DNA中。
这些蛋白质既可以协助病毒感染，也可以帮助保护动物。例如，一种保护功能可能涉及增加干扰素的产生，干扰素是一种抗病毒信号蛋白，有助于协调免疫防御。
“与大多数其他哺乳动物（对DNA和RNA病毒相互作用蛋白的选择性富集都很强）相比，蝙蝠体内的DNA病毒相互作用蛋白受到了强烈的选择性富集，”苏德曼特说。
人类和其他灵长类动物表现出不同的模式。与DNA病毒相比，它们往往拥有更多产生与RNA病毒（包括COVID和HIV等病毒）相互作用蛋白质的基因。
为何蝙蝠病毒对人类如此危险
蝙蝠与人类免疫防御之间的这种进化错配，可能有助于解释为什么一些从蝙蝠传播给人类的病毒会导致严重的人畜共患病。
“人类和蝙蝠彼此之间很不相容，”瓦兹克斯说。“这就是我们在与蝙蝠打交道时必须小心的原因之一——人畜共患病是双向的。我们不想把什么东西传给蝙蝠，也不想从蝙蝠那里感染什么东西。这种错配绝对值得我们深入研究。”
瓦兹克斯目前在宾夕法尼亚州立大学担任新教职，正继续利用细胞培养物研究控制长寿的遗传机制。与此同时，苏德曼特正更深入地研究这些细胞如何调节其免疫反应。
“我非常感兴趣的一点是，蝙蝠如何通过产生攻击病毒基因组的蛋白质来保护自己，同时又保护自身的基因组不被这些蛋白质攻击，这中间存在着一种权衡，”他说。
苏德曼特目前维护着来自众多灵长类物种的细胞培养物，并利用它们研究长寿遗传学以及寿命与DNA修复基因之间的关系。
除了瓦兹克斯、苏德曼特和现任职于佛蒙特大学的劳特伯之外，该论文的其他合著者还包括法国里昂高等师范学校的露西·艾蒂安（Lucie Etienne）和图森市亚利桑那大学的大卫·恩纳德（David Enard）。这项工作由美国国立卫生研究院和美国国家科学基金会资助。