哥本哈根大学的研究人员现已鉴定出一种此前未知的细胞机制，这可能为解释这一现象提供重要部分。
“我们在细胞外部发现了一个新的通讯系统，它对胚胎发育期间心脏的正确形成至关重要。这一发现改变了我们对某些先天性心脏病为何发生的理解。可以说，我们在一台高度复杂的机器中找到了一个重要的齿轮，”先天性心脏病专家、细胞与分子医学系教授Lars Allan Larsen说道。
微小的细胞天线帮助引导心脏发育
新鉴定的机制在初级纤毛内运作，初级纤毛是一种从体内大多数细胞表面延伸出来的微小天线状结构。
初级纤毛帮助细胞感知和解释来自周围环境的化学信号。这些信号可以影响主要的细胞决策，包括细胞是否分裂、移动或死亡。
研究人员发现，TAK1、TAB2和PKA-Cα这三种蛋白质在这个细胞天线内作为一个信号枢纽协同工作。它们的活性似乎对心脏的正常形成很重要。
“这些蛋白质充当分子指令，告诉干细胞何时以及如何发育成心肌细胞。然而，基因改变会破坏这种通讯，导致‘天线缺陷’，这可能会引发先天性心脏病，”生物学系细胞生物学教授Søren Tvorup Christensen解释道。
先天性心脏病
先天性心脏病是指在胚胎发育期间出现的心脏结构异常。
全球每年约有230万至250万新生儿受到先天性心脏病的影响。估计有1600万人患有先天性心脏病（2023年数据）。这些数字加在一起，使先天性心脏缺陷成为全球最常见的出生缺陷之一。
一些先天性心脏缺陷是更广泛的遗传综合征的一部分，这种综合征也可能在身体其他部位产生异常。这些病例被称为综合征型先天性心脏病。当儿童的先天性心脏缺陷没有其他并发症时，该病情被归类为非综合征型先天性心脏病。目前的研究重点是综合征型心脏缺陷。
来源：世界心脏联合会和丹麦心脏基金会
在斑马鱼和干细胞中测试该机制
为了研究该系统，研究人员将先天性心脏病患者的遗传信息与涉及斑马鱼、人类细胞和小鼠干细胞的实验结合起来。
他们首先研究了数千名先天性心脏病患者的遗传数据。研究人员寻找罕见的突变，并比较了特定遗传变化在患者和健康个体中出现的频率。在患者中出现频率较高的变异被认为更有可能促成该疾病。
然后，研究团队测试了这些遗传变化实际上会产生什么作用。
科学家们利用基因工程在斑马鱼中重现了相同的突变，并检查了它们如何影响心脏形成。结果表明，这些基因的变化会干扰斑马鱼正常的心脏发育并降低心脏功能。
研究人员还在实验室实验中研究了几种类型的细胞。这些测试使他们能够更详细地检查信号系统，并确定当其分子通讯途径被破坏时会发生什么。
患者遗传学和实验结果共同表明，初级纤毛是该过程中可能导致先天性心脏缺陷的重要组成部分。
“我们从许多不同的角度并使用许多不同的方法来研究这种机制，所有这些都支持我们在患者身上观察到的情况。因此，我们有理由相信这种机制也存在于人类中，”Lars Allan Larsen说。
什么是初级纤毛？
初级纤毛是一种从大多数细胞表面伸出的微小天线状结构。它的主要作用是帮助细胞感知来自周围环境的信息。
它可以检测多种信号分子，包括激素和生长因子，并将这些信号转化为指导细胞行为的指令。这些信息可以告诉细胞何时分裂、改变其代谢、产生新组织、移动或死亡。
初级纤毛几乎存在于所有类型的细胞中，在胚胎发育期间尤为重要。它们帮助协调包括心脏、大脑和骨骼在内的器官形成。由于这种广泛的作用，纤毛功能的问题可能会同时影响多个器官。
来源：Lars Allan Larsen和Søren Tvorup Christensen
其影响可能不仅限于心脏
研究人员还发现证据表明，该机制可能会影响除心脏以外的器官发育。
研究JianCe查的罕见突变是在患有所谓综合征型先天性心脏病的人群中鉴定出来的。在这些病例中，心脏缺陷是更广泛的遗传综合征的一部分，也可能影响身体的其他部位。
在斑马鱼中进行的实验，连同对其他组织中纤毛的详细研究，表明相同的细胞机制可能有助于多个器官的发育。
“当纤毛机制失效时，通常也会影响其他几个器官的发育。这可能解释了为什么一些先天性心脏病患者还患有影响大脑、肾脏和骨骼的缺陷及相关疾病。该机制为我们以前难以理解的疾病提供了一个统一的解释，”Søren Tvorup Christensen说。
由于已知涉及初级纤毛的问题与许多罕见的遗传疾病有关，研究人员认为，新发现的机制最终可能会提高科学家对更广泛疾病的理解。
“许多罕见的遗传疾病是由影响纤毛功能的基因变化引起的，但其潜在机制一直知之甚少。这些新知识最终可能会使早期识别患者和开发针对性治疗变得更加容易，”Lars Allan Larsen说。
关于这项研究
该研究考察了细胞天线（即初级纤毛）内的特定信号通路如何影响胚胎发育期间的心脏发育。研究人员将先天性心脏病患者的遗传分析与涉及斑马鱼、小鼠干细胞和细胞模型的实验结合起来。
研究结果表明，该信号通路有助于心肌细胞的发育以及胚胎阶段心脏的正确形成。
由于证据主要来自遗传关联和实验模型，研究人员尚不能确切地确定该机制在人类中是如何运作的。然而，他们表示，综合研究结果提供了强有力的证据，表明相同的过程在人类中也存在。
该研究刚刚发表在科学期刊《PLOS Biology》上。
参与该研究的哥本哈根大学研究人员包括：Søren Tvorup Christensen、Lars Allan Larsen、Canan Doganli、Oskar Kaaber Thomsen、Daniel A. Baird、Yeasmeen Ali、Menachem V. K. Sarusie、Line Jeanett Jessen、Pauline Munck Truelsen、Johanne Bay Mogensen、Maria Schrøder Holm、Lorenzo Buttò、Maria Diamanti、Jindřiška Leischner Fialová和Lotte Bang Pedersen。