在发表于Science的一项新研究中，科学家利用先进的单细胞方法，检测了人类海马体（一个对学习和记忆至关重要的大脑区域）中单个细胞的基因调控和三维基因组结构。通过分析来自不同年龄段成年人的样本，该团队描绘了迄今为止最详细的图景之一，展示了基因组调控如何随着大脑衰老而发生转变。
大脑免疫细胞在中年发生重大转变
最显著的变化之一出现在小胶质细胞中，这是一种帮助维持和保护大脑的免疫细胞。研究人员发现，在50至75岁之间，起源于胚胎发育阶段的小胶质细胞急剧减少。与此同时，这些细胞越来越多地被其分子特征类似于血液中免疫细胞的细胞所取代。
这一结果挑战了一个长期存在的假设，即在发育早期形成的小胶质细胞会在人的一生中一直留在大脑中。替代性的类小胶质细胞还表现出更强的炎症特征，这引发了它们可能导致衰老大脑慢性炎症的可能性。
研究人员还检测到，帮助维持血脑屏障的细胞群出现了大幅减少。这种保护性屏障有助于保护大脑免受血液中循环的潜在有害物质的侵害。
该研究的通讯作者、纽约基因组中心科学总监兼首席执行官、哥伦比亚大学遗传学与发育、生物化学与分子生物物理学及系统生物学教授、哥伦比亚大学内外科医学院（VP&S）瓦格洛斯基础生物医学科学研究所（瓦格洛斯研究所）副所长Bing Ren博士说：“小胶质细胞对于维持大脑稳态至关重要。当这些细胞无法履行其清理职责时，有毒物质就会积累，从而可能引发炎症过程，进而导致神经退行性疾病。”
基因组的三维结构也随年龄退化
这些变化并不局限于免疫细胞。在几种类型的大脑细胞中，研究人员观察到三维基因组结构出现了广泛的侵蚀。
在细胞内部，DNA并不是简单地被随机塞进细胞核中。它被折叠成高度有序的三维结构，这有助于控制哪些基因被开启或关闭。研究人员发现，这种结构随着年龄的增长变得不那么有序，这表明基因组结构的退化可能是大脑衰老的一个基本特征。
加州大学圣地亚哥分校表观基因组学中心单细胞基因组学主任Nathan Zemke说：“这项工作在理解衰老如何重塑脑细胞中的人类基因组方面迈出了重要的一步。这些发现表明，为了对衰老过程获得机制上的理解，研究基因调控和基因组结构是至关重要的。”
衰老可能涉及协调的重塑
研究结果表明，大脑衰老比简单的、平稳的衰退更为复杂。相反，多个系统似乎在共同发生变化，包括免疫细胞、血管、神经元和基因组结构。
该研究的共同通讯作者、加州大学尔湾分校校长讲席教授及神经环路制图中心主任Xiangmin Xu博士说：“重要的是，这项研究表明衰老并非简单的逐渐衰退，而是涉及免疫、血管和神经元系统的协调且动态的重塑。这些发现为确定旨在终生保持神经环路完整性和大脑功能的新治疗靶点打开了大门。”
十年基因组图谱绘制工作的一部分
这项研究是通过美国国立卫生研究院4D核子组（4DN）共同基金计划在Science上发表的六篇论文之一。这项长达十年的倡议旨在绘制基因组在空间中是如何组织的，以及这种组织结构如何随时间变化。
从2015年到2025年，4D核子组计划汇集了来自美国各地的跨学科研究团队，以研究基因组的空间排列如何影响生物学过程。除了这项研究之外，Ren博士还作为共同通讯作者或合著者参与了另外三篇Science论文，这些论文研究了不同细胞类型和时间尺度上的基因组结构。
这些研究共同为研究人员创建了一个重要的新资源，并为研究基因组结构的变化如何促进发育、衰老和疾病（包括神经退行性疾病）提供了新的机会。