由圣路易斯华盛顿大学医学院研究人员主导的一项新临床试验表明，在移植前对供体干细胞进行基因修饰，可使后续的癌症治疗更安全，且可能更有效。该策略从供体细胞中去除一种特定蛋白质，从而使针对该蛋白质的疗法能够在攻击癌症的同时，保留健康的移植细胞。
该研究在位于巴恩斯-犹太医院和华盛顿大学医学院的赛特曼癌症中心以及美国和加拿大的其他14个中心进行。结果发表在《自然医学》（Nature Medicine）上。
CAR-T疗法面临的一大挑战
通讯作者、华盛顿大学医学院医学教授（Virginia E. & Sam J. Golman教席）John F. DiPersio医学博士、哲学博士表示，这种基因编辑方法有助于克服限制CAR-T细胞疗法在某些血液癌症中应用的一大障碍。
CAR-T疗法已被证明对某些侵袭性血液癌症高度有效，但对急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）等疾病的疗效并不理想。
DiPersio解释说，问题在于AML和MDS癌细胞上的许多蛋白质也出现在健康的髓系细胞上，包括用于移植的供体干细胞。如果将CAR-T细胞设定为攻击其中一种共有蛋白质，它们可能会连同癌症一起破坏健康的造血干细胞。
这种损伤会引发危险的炎症反应。它还可能削弱癌症治疗本身的效果，因为大量CAR-T细胞最终会攻击健康目标，而不是集中攻击恶性细胞。
避免这一问题的基本想法最初由Miriam Y. Kim医学博士描述，她现在是华盛顿大学医学院的医学助理教授。Kim在宾夕法尼亚大学担任博士后研究员时开始了这项研究，随后在DiPersio实验室继续进行，之后成为华盛顿大学医学院肿瘤学部的独立研究员。她在赛特曼癌症中心为患者提供治疗，同时也是该中心的研究成员。
从健康干细胞中去除CD33
在这项临床试验中，AML和MDS患者接受了经过基因修饰以去除一种名为CD33的蛋白质的供体干细胞。其目标是创造不再易受针对CD33的治疗攻击的健康血细胞。
“这项研究的结果令我们感到鼓舞，它表明去除CD33的干细胞移植与标准干细胞移植的结果非常相似，”同时担任华盛顿大学医学院基因与细胞免疫治疗中心主任的DiPersio说。“未来，我们希望能够将其与针对CD33的免疫疗法（如CAR-T细胞）相结合，为这些侵袭性极强的血液癌症患者改善治疗选择。”
DiPersio及其合作者还报告了一个单一病例，涉及一名接受去CD33干细胞移植的高风险AML患者。当癌症随后复发时，该患者接受了由提供原始干细胞的同一供体的T细胞制成的针对CD33的CAR-T细胞治疗。
这名患有最侵袭性AML之一的患者在CAR-T治疗后进入了完全缓解期，并在治疗后一年多保持无癌状态。正常的血细胞生成也恢复了，且患者所有的血细胞都缺乏CD33。这一发现表明，基因工程供体细胞已成功在骨髓中定植。DiPersio是这项研究的资深作者，该研究于2025年10月发表在《JCO精准肿瘤学》（JCO Precision Oncology）上。
保护健康血细胞
CD33是这一策略的理想靶点，因为该蛋白质仅存在于造血细胞上，而不存在于其他组织中。证据还表明，CD33对于正常的造血干细胞功能并非必需，因为天生没有这种蛋白质的人似乎没有相关的健康问题。
在使用去CD33干细胞成功移植后，理论上任何仍带有CD33的细胞应该主要是癌细胞。随后，针对CD33的CAR-T疗法或其他免疫疗法就可以攻击这些癌细胞，同时不伤害健康的供体来源血细胞。
这项1/2期多中心试验招募了30名被认为具有高复发风险的AML或MDS成年患者。在移植前，供体干细胞经过CRISPR基因编辑修饰以去除CD33。
由此产生的去CD33干细胞产品被称为tremtelectogene empogeditemcel（trem-cel）。它由Vor Biopharma开发，该公司资助了这项研究。
测试针对CD33的癌症治疗方法
为了测试编辑后的干细胞能否承受针对CD33的疗法，患者在移植后还接受了维持治疗。
这种名为吉妥珠单抗奥唑米星（gemtuzumab ozogamicin）的药物并不是针对CD33的CAR-T疗法。相反，它是一种工程化抗体，能够识别CD33并将抗癌药物直接递送至携带该蛋白质的细胞。
吉妥珠单抗奥唑米星已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于CD33阳性AML，并正在针对CD33阳性MDS进行临床试验。尽管该治疗有助于预防复发，但其实用性受到副作用的限制，包括肝毒性和对健康血细胞的损害。患者可能会出现危险的白细胞、红细胞和血小板水平过低。
基因编辑细胞成功植入
所有30名患者在第28天都实现了植入，这意味着移植的干细胞到达骨髓并开始产生血细胞。一些患者更早达到了这一里程碑，而血小板生成平均在第16天恢复。
这些恢复时间与标准干细胞移植通常观察到的情况相似。
试验中的平均生存期略超14个月。作为剂量递增方案的一部分，19名患者接受了至少一个周期的吉妥珠单抗奥唑米星治疗，使研究人员能够确定推荐剂量。
在不同剂量下，患者均维持了其血细胞计数。这一发现表明，基因编辑移植保护了他们免受在常规干细胞移植后使用这种维持治疗时经常出现的血细胞严重下降。
副作用与标准移植保持相似
治疗期间出现的副作用与标准干细胞移植相关的副作用大致相似。它们包括贫血、血小板计数低、发烧、感染以及移植物抗宿主病（即供体细胞攻击患者的健康组织）。
有七名患者在研究期间死亡。其中四例死亡是由于癌症进展，而三例与移植相关并发症有关，包括肾衰竭、肝毒性和败血症。
DiPersio表示，这些发现为未来将去CD33干细胞移植与针对CD33的免疫疗法相结合的治疗奠定了基础。其目标是使医生能够更积极地攻击癌细胞，同时不会破坏重建患者血液系统所需的健康供体细胞。
这项工作得到了Vor Biopharma的支持。在进行该项工作时，几位合著者是该公司的员工。