这项研究在8月25日发表于《PLOS Biology》的一篇论文中进行了描述，它将肽（蛋白质的短片段）的进化历史追溯到了最早的胎盘哺乳动物。这个广泛的类群包括人类和几乎所有现存哺乳动物。实验室实验表明，从已灭绝祖先身上重建的一些肽在对抗耐药细菌方面，比在现代物种中发现的一些版本更为有效。
该研究的资深作者、俄勒冈大学（UO）艺术与科学学院的进化生物学家Matt Barber表示，这些久违的生物学防御机制可能为研究人员开发补充或替代失效抗生素的治疗方法提供有用的起点。
“对于任何研究致病菌的人来说，我们始终铭记，抗生素是20世纪医学领域最重要的突破之一，”Barber说。“但细菌一直以来都在不断进化出对它们的耐药性。”
他继续说道：“我们非常感兴趣的是，通过复活或工程设计一些增强的抗菌肽，我们是否能在未来将它们用作治疗药物。”
追溯古老的抗菌防御机制
大约1.6亿年前，在侏罗纪末期，所有胎盘哺乳动物（其幼崽在子宫内发育）的共同祖先出现了。大约在同一时间，作为Barber研究核心的蛋白质——乳铁蛋白也出现了。
乳铁蛋白是一种免疫蛋白，存在于除血液外的几乎所有体液中，包括母乳、眼泪、唾液、鼻涕和肠黏液。它的主要职责之一是使铁元素远离病原体。体内的细菌依赖铁，但乳铁蛋白与该元素紧密结合，使得微生物极难获取它。
乳铁蛋白还自带针对病原体的直接防御机制。它包含一种抗菌肽，能够破坏细菌的细胞膜，形成可导致细胞破裂的孔洞。
“抗菌肽是人体第一道防线的关键部分，”该论文的第一作者、Barber实验室的博士生Titas Sil说。“它们可以靶向广泛的病原体，且由于其效力，科学家们一直试图合成各种抗菌肽用于治疗。”
乳铁蛋白的近亲并不具备这种杀菌能力。这表明该性状是在哺乳动物进化过程中乳铁蛋白出现之后的某个时期产生的。为了确定这种能力是何时发展起来的以及它是如何随时间变化的，研究团队追溯了乳铁蛋白的进化历史，并重建了其已灭绝祖先的版本。
对Barber而言，这份进化记录提供了一个生物实验的天然档案，可以帮助研究人员开发新的医疗工具。
“进化本质上是一个有数十亿年历史的科学实验，对吧？”他说。
“我们看到了什么有效、什么无效的结果。通过观察性状是如何通过进化自然产生和被选择的，你可以获得对设计新抗菌工具有用的信息。”
重建1.6亿年前的蛋白质
为了重建这种已灭绝的抗菌肽，Sil首先比较了人类和牛等现存物种的乳铁蛋白基因序列。随后，她绘制了这些序列之间的进化关系，并使用统计方法估算了它们共同祖先最可能携带的基因序列，将重建工作追溯到了大约1.6亿年前。
这种先进的方法被称为祖先序列重建，由前UO科学家Joseph Thornton首创，而他以前的实验室空间现在由Barber的团队使用。
Sil合成了预测的基因，并利用细胞生产出重建的古老蛋白质。随后，她针对几种与人类疾病相关的病原体对它们进行了测试，包括铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和链球菌。
最古老的复活抗菌肽能够破坏细菌细胞膜，但细菌显然修复了损伤并在与肽的接触中存活下来。从距今数百万年的较近期哺乳动物祖先重建的版本则变得越来越有效。在某些情况下，它们的表现甚至优于对应的现代人类肽。
一个突变产生重大改变
研究人员将这种效力的显著提升追溯到一个极其微小的结构差异。作为蛋白质“构建模块”的氨基酸链中的单一突变，就足以使抗菌肽的效力大幅提升。
“令人惊讶和意想不到的是，这些结构域中微小的变化竟能产生如此巨大的影响，”Barber说。“已经有一些使用人类乳铁蛋白肽衍生物治疗感染的临床试验。但在几个实例中，表明你不需要大量的改变，进化就能增强这些肽的活性，使其超越人类版本。”
Barber和Sil提醒说，复活的抗菌肽不太可能在短期内成为新药。与传统的抗生素不同，这些肽的结构稳定性较差，并且在体内会被迅速分解。
尽管如此，重建它们的进化历史可以为设计未来的治疗方法揭示有用的策略。通过了解抗菌肽在数百万年间是如何变化的，研究人员可能能够创造出使病原体更难产生耐药性的新方法。
“与抗生素类似，病原体也能够进化出对抗抗菌肽的能力，”他说。“但如果我们能够理解并预测它们是如何对这些分子产生耐药性的，我们就有希望找到更好的方法来靶向它们，或者开发出能更好避免耐药性的联合疗法。”
这项研究由美国国立卫生研究院资助。