圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究指向了大脑之外一个意想不到的源头。在小鼠实验中，研究人员发现，T细胞接收来自淋巴结的信号，这些信号似乎使它们准备好进入大脑并造成损伤。当科学家破坏这些信号时，神经变性大幅减少。
这些发现揭示了一条此前未被认识的免疫途径，该途径可能提供一种减缓或潜在阻止与阿尔茨海默病和原发性tau蛋白病相关损伤的方法。这些疾病的特征是大脑中tau蛋白的扭曲积累。
该研究于9月3日发表在《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）上。
大脑之外的阿尔茨海默病途径
医学博士David M. Holtzman是华盛顿大学医学院神经病学系Barbara Burton和Reuben M. Morriss III杰出教授，也是该研究的资深作者。他表示，这一发现特别引人注目，因为它确定了一个始于大脑之外的疾病相关过程。这可能使针对更容易触及且更易理解的机制成为可能。
Holtzman说：“开发神经疾病治疗方法的问题之一是，你需要设计你的治疗方法，使其进入大脑并穿过血脑屏障，但为了减轻神经变性，我们实际上可能并不需要将药物送入中枢神经系统。有许多操纵T细胞的方法已被广泛研究，并已被批准用于治疗其他疾病，但其中许多方法尚未在神经退行性疾病中进行探索。”
将T细胞追溯到淋巴结
Holtzman的实验室在研究免疫系统如何促发神经退行性疾病方面发挥了主导作用。在之前的一项研究中，该团队表明，从大脑中清除T细胞可以阻止在模拟阿尔茨海默病和原发性tau蛋白病中所见tau相关损伤的小鼠中通常发生的大部分神经变性。
下一个问题是这些免疫细胞来自哪里，以及是什么促使它们进入大脑。
在这项新研究中，Holtzman的团队包括博士后研究员、该研究的第一作者Hao Hu博士；共同资深作者、神经病学教授Jason Ulrich博士；以及他们的合作者。
某些T细胞依赖其他免疫细胞（即树突状细胞）来识别它们应该攻击的分子靶标。大脑中极少发现相关的树突状细胞，即经典1型树突状细胞（cDC1）。存在的那些树突状细胞似乎也不与tau缠结形成后出现的T细胞发生相互作用。
这一证据表明，树突状细胞和T细胞激活过程均源于大脑之外的某处。
阻断免疫信号减少了大脑损伤
为了验证这种可能性，研究人员从通常会形成tau缠结和神经变性小鼠的淋巴结及其他部位清除了树突状细胞。
结果令人震惊。大脑中数量升高的T细胞，特别是CD8 T细胞，以及相关的大脑损伤基本消失了。然而，大脑中tau缠结的数量并没有改变。
小鼠也保留了它们的认知能力。这一发现表明，抑制T细胞活性可能减缓或减少与阿尔茨海默病相关的认知衰退，即使tau缠结仍然存在。
大脑损伤如何触发免疫攻击
研究人员仍然不知道导致树突状细胞激活T细胞的确切信号。
Holtzman说，一种可能性是tau引起的损伤从脑细胞中释放出物质。然后，这些物质可能到达颈部的淋巴结，树突状细胞在那里识别它们并将其作为T细胞的靶标进行呈递。
随后，T细胞可能被引导至大脑，它们的活动在那里促发了神经变性。
阿尔茨海默病治疗的潜在新途径
由于该免疫途径在大脑之外运作，它可能提供几个新的治疗靶点。
Holtzman的团队目前正在测试，在中年时期（即tau缠结开始出现的时候）干扰树突状细胞活性，是否能够产生与本研究中从出生起阻断这些细胞所看到的相同保护作用。
研究人员还在努力确定引导T细胞到达大脑的特定信号。如果能确定该信号，它可能提供另一种方法来阻止免疫细胞到达脑组织并造成损伤。
Holtzman说：“直到不久前，大多数人，包括我自己，都不认为免疫反应甚至参与了由大脑中蛋白质积累引起的神经退行性疾病。这些树突状细胞参与了神经退行性疾病，这令人兴奋；我们已经证明了它们很重要，并且它们是未来治疗的潜在靶点。”