科学家们还发现证据表明，这些细胞在脊柱下部会变得过度活跃，从而可能导致腰椎管狭窄症。全球估计有1.03亿人患有这种疾病，其发病机制是增厚的韧带缩小了椎管内的空间。这种狭窄会压迫神经，导致疼痛、麻木和行走困难。
这项9月7日发表在《细胞》（Cell）杂志上的研究提出了一种可能性，即靶向这些干细胞最终可能为脊柱狭窄症带来新的疗法。一种潜在的方法可能涉及已经用于控制高血压的药物。
“虽然以前的研究提出了几种候选干细胞，但没有一项研究能明确证实单一细胞群既能自我更新，又能生成所有类型的肌腱和韧带细胞，”共同通讯作者、Rohr家族研究学者、威尔康奈尔医学院病理学与检验医学副教授、纽约长老会医院/威尔康奈尔医学中心病理学家Matthew Greenblatt博士说。
在识别出这些细胞后，研究团队调查了它们是否可能为治疗腰椎管狭窄症提供线索，特别是对于那些在病情严重时除了手术外几乎没有其他选择的患者。
“识别出这些专门的干细胞开启了一个新的研究领域，使我们能够从更深入的机制层面来应对这种疾病，而不是仅仅等到患者病情恶化并需要手术来缓解神经压迫，”研究共同通讯作者、威尔康奈尔医学院骨科副教授、特种外科医院（HSS）脊柱外科医生Sravisht Iyer博士说。“这些发现因其具有改变我们提供脊柱护理方式的潜力而令人兴奋。”
寻找构建肌腱和韧带的干细胞
Greenblatt博士及其同事此前已追踪到了几个重要的骨骼干细胞群。2018年，该团队鉴定出了在骨外层启动骨折修复的干细胞。他们后来又发现了参与颅骨和脊柱形成的干细胞。
寻找肌腱和韧带的等效细胞则更为困难。与骨骼不同，这些组织包含许多外观相似的成纤维细胞样细胞，使得区分不同的细胞群极具挑战性。
“我们分析了数千个单个细胞，并将它们分类为不同的细胞类型。然后我们确定了哪一个具有我们所认为的‘干性’特征，”Greenblatt博士说。
在这里，“干性”指的是一种罕见的细胞群能够不断自我更新，同时产生形成和维持肌腱及韧带组织所需的成熟细胞的能力。在小鼠体内，研究人员发现这些细胞存在于肌腱和韧带内部的一个专门区域中，该区域似乎充当了组织生长和修复的储备库。
研究团队随后利用从小鼠身上获得的经验，在人体中寻找类似的细胞。人类韧带样本来自Iyer博士在手术中从已提供知情同意的患者身上切除的组织。
研究人员，包括Greenblatt博士和Iyer博士实验室的博士后研究员、第一作者胡玲玲（Lingling Hu）博士，证实了这些人类细胞既能自我更新，也能生成韧带细胞。
这些细胞似乎也存在于脊柱之外更广泛的区域。
“我们查看了膝盖骨韧带；我们查看了跟腱；在我们查看的每一个地方，我们都发现了这种细胞，”Greenblatt博士说。“因此，我们认为这是全身肌腱和韧带的通用干细胞。”
干细胞如何可能导致脊柱狭窄症
研究人员接下来检查了这些细胞是否参与了腰椎管狭窄症。
他们将从脊柱狭窄症患者身上提取的干细胞，与从患有椎间盘突出但无狭窄迹象的人身上切除的脊柱韧带中收集的细胞进行了比较。患者在术前提供了知情同意。
患有狭窄症的人的韧带中含有更多新鉴定的干细胞。当研究人员将这些细胞移植到小鼠体内时，它们比取自非狭窄症患者的干细胞产生了更多的肌腱细胞。
“虽然脊柱狭窄症是一种复杂的疾病，但这确实向我们表明这些细胞正在促成这种病理变化，”Greenblatt博士说，他同时也是威尔康奈尔医学院Sandra and Edward Meyer癌症中心的成员。
研究人员随后更仔细地观察了细胞内部发生的变化。与狭窄症相关的干细胞比健康细胞表现出更强的钙信号传导。
钙信号传导是细胞进行内部通讯并控制生长和活动等过程的方式之一。当科学家们在基因层面上增强健康韧带干细胞中的钙信号传导时，他们能够引发过度的组织生长。
治疗脊柱狭窄症的潜在药物靶点
相反的效应同样重要。当研究人员在腰椎管狭窄症小鼠模型中降低钙信号传导时，异常的细胞生长被阻断了。
这一发现表明钙信号传导可以成为一个治疗靶点。它还提出了一种可能性，即钙通道阻滞剂——一类已广泛用于治疗高血压的药物——有朝一日可能会被研究用于治疗脊柱狭窄症。在研究人员确定这种方法对患者是否安全或有效之前，还需要进行临床试验。
“这可能是首个针对世界上最常见脊柱疾病之一展示潜在治疗靶点的研究，”Iyer博士说。
其影响可能不仅限于脊柱狭窄症。Greenblatt博士计划研究相同的干细胞是否参与了其他结缔组织疾病，包括影响全身结缔组织的遗传性疾病马凡综合征（Marfan syndrome）。
这一发现还可能帮助研究人员更好地理解为什么一些肌腱和韧带损伤如此难以愈合。未来研究的潜在领域包括肩袖撕裂、跟腱损伤、韧带重建和慢性肌腱退化。
“鉴于这种细胞似乎是所有肌腱和韧带细胞的最终起源，这种细胞的缺陷很可能是一系列广泛的肌腱和韧带疾病的核心，”Greenblatt博士说。
这项工作部分得到了马凡基金会Victor A. McKusick奖学金、Kellen学者奖、儿童肿瘤基金会（CTF-2023-01-005）、关节炎国家研究基金会（1065843）、威尔康奈尔Jumpstart奖、由教育部资助的韩国国家研究基金会（NRF）奖（NRF-2021R1A6A3A14038667）、美国国立卫生研究院（拨款T32-AR078751和T32-AR071302-07）、Pershing Square基金会MIND奖、Mary Kay Ash基金会奖、马凡基金会创新者奖以及Burroughs Wellcome医学科学家职业奖的支持。