亚历山大病会影响运动、思考以及呼吸和心率等自主身体功能。Zanvastro是首个且唯一获批的针对该疾病的疾病修饰治疗药物，这意味着它靶向导致该疾病的潜在生物学过程，而不仅仅是缓解其症状。
该药物源于威斯康星大学麦迪逊分校兽医学院和Waisman中心三十多年的科学研究。其中大部分工作是在比较生物科学名誉教授兼Waisman中心前主任Albee Messing的实验室中完成的，他的发现促成了该治疗方法的实现。Ionis制药公司合作开发了该药物。
临床试验提供了令人鼓舞的结果。接受Zanvastro治疗的患者通常会出现运动功能稳定，部分患者的运动能力有所改善。
“对于亚历山大病群体来说，这是一个美好且期待已久的日子，”Messing说。
亚历山大病：一种罕见且破坏性极强的脑部疾病
全球每百万人中患有亚历山大病的人数不到一。尽管极其罕见，但其后果可能非常严重，其症状会逐渐影响日常活动和基本身体功能。
患有该疾病的人可能会出现癫痫发作，丧失先前已获得的发育能力，行走或运动困难日益加重，并在说话或吞咽方面存在困难。部分患者还会出现危险的颅内压升高。
该疾病并不遵循单一可预测的病程。症状可能在婴儿期、儿童期或成年期首次出现，其严重程度和进展可能因发病时间的不同而有所差异。
几十年来，医生只能提供支持性护理和缓解个别症状的治疗，但没有获批的药物能够针对疾病本身。
一项意外发现揭示了遗传病因
这一突破可以追溯到Messing与阿拉巴马大学伯明翰分校神经生物学名誉教授Michael Brenner共同进行的研究。在20世纪90年代末，他们的工作确定了导致亚历山大病的基因变化，为科学家开发治疗方法提供了特定的生物学靶点。
这一发现始于实验室小鼠身上的一项意外结果。
Messing和Brenner对小鼠进行了基因工程改造，使其产生异常高含量的胶质纤维酸性蛋白（GFAP）。这种蛋白通常存在于星形胶质细胞中，这是一种帮助支持和维持大脑及脊髓健康功能的特化细胞。
令研究人员惊讶的是，经过修饰的小鼠整个大脑中出现了异常的蛋白质沉积。这些沉积物出现在星形胶质细胞内部，与在亚历山大病患者身上看到的特征性异常高度相似。
“我们确实在无意中培育出了一种会产生亚历山大病经典病变的小鼠，”Messing说。
这种被称为Rosenthal纤维的异常沉积物是该疾病的标志性特征。对确诊亚历山大病患者进行的进一步基因研究证实，负责产生GFAP的基因突变是其根本原因。
“这为治疗提供了一个明确且具体的策略——GFAP蛋白，”Messing解释道。
确定遗传病因也使得该疾病的诊断变得简单得多。医生不再需要依赖侵入性脑组织活检来寻找特征性组织异常，而是可以通过血液样本的基因检测来识别与该疾病相关的突变。
科学家开发出靶向有害蛋白质沉积的药物
一旦研究人员了解了GFAP的作用，他们接下来的挑战就是找到一种方法来减少其产生，并防止该蛋白在脑细胞中积累到造成损伤的水平。
Messing与Waisman中心的副研究教授Tracy Hagemann合作，创建了改进的亚历山大病啮齿动物模型。这些模型更贴近地重现了该疾病的重要特征，为科学家在人体测试前研究潜在治疗方法提供了途径。
该团队专注于一个简单的思路：如果过量的GFAP会导致该疾病，那么减少其产生量可能有助于保护神经系统。
研究人员与Ionis制药公司合作，采用了一种被称为反义寡核苷酸（ASO）的技术。
这些治疗方法使用经过专门设计的短基因物质片段，来干扰细胞用于制造特定蛋白质的指令。ASO不是靶向细胞中的每一种蛋白质，而是可以被设计用来减少某一种特定蛋白质的产生。
对于亚历山大病，该靶点就是GFAP。
该实验性治疗在啮齿动物中产生了有前景的结果，支持了推进人体测试的决定。一项临床试验于2021年夏天开始。
Zanvastro采用了同样的靶向策略。通过限制GFAP的产生，该药物旨在减少蛋白质的沉积，从而防止其造成进一步的损伤。
由于该治疗需要到达中枢神经系统，因此通过脊柱管内注射给药。由受过培训的医疗保健专业人员每三个月注射一次。
临床试验显示行走和运动能力改善
人体试验提供了证据表明，降低GFAP可以为亚历山大病患者带来实质性益处。
Ionis制药公司在13个临床试验中心开展了这项国际研究，招募了54名患者以评估该治疗的安全性和有效性。
在接受Zanvastro治疗一年多后，接受治疗的患者表现出行走速度显著快于未接受该药物治疗的患者。
结果还表明，该治疗可以稳定运动功能，这对于一种会不断削弱患者独立行动能力的进行性疾病来说是一个重要的结果。部分参与者的运动表现有所改善。
这些发现帮助确立了Zanvastro作为首个获批改变亚历山大病潜在疾病进程的治疗药物的地位，而不是仅仅专注于缓解症状。
FDA的批准涵盖了全年龄段的亚历山大病患者，从婴儿期到成年期。
预计Zanvastro将在获批后的几周内在美国上市。在美国以外地区，该药物的获取将通过Ionis制药公司与总部位于意大利的大型制药公司Recordati之间的许可协议进行处理。
30年的科学探索带来新希望
对于Messing及其同事来说，此次获批代表了30多年研究的最终成果，从对脑细胞生物学的基础研究开始，最终转化为患者的治疗药物。
这一最初在基因修饰小鼠身上的意外发现，帮助揭示了一种极其罕见疾病的病因，改变了医生诊断该疾病的方式，并为开发治疗药物奠定了基础。
这一成就也是转化研究的一个范例，即将实验室中取得的发现转化为能直接使患者受益的治疗方法的过程。
在这一整个历程中，亚历山大病患者及其家属通过支持研究和参与各项研究发挥了关键作用。
“如果没有患者及其家属群体的支持和参与，整个研究项目就不可能实现，我们将永远感激他们，”Messing说。