这项发表在《细胞代谢》上的发现，将PD-L2确定为旨在消除有害衰老细胞的疗法的潜在靶点。科学家们还认为，该蛋白质可作为一种血液标志物，为检测和监测这些细胞提供一种方法。
“我们的研究结果表明，当衰老细胞通常会被免疫系统清除时，PD-L2可能有助于它们留在体内，”Cedars-Sinai医学中心医学研究助理教授、该研究的第一作者兼共同通讯作者Selim Chaib博士说。
有害衰老细胞如何逃避免疫系统
随着细胞衰老或受损，一些细胞会进入一种被称为“衰老”的状态。这些细胞停止分裂但仍然存活，残留在组织中而不是消失。随着时间的推移，它们会积累并释放引发炎症和破坏周围细胞正常活动的物质。
这些衰老细胞的积累与一系列随着年龄增长而变得更常见的健康问题有关。了解它们为何持续存在，尤其是在免疫系统通常会将其清除的情况下，可以帮助科学家找到减少其有害影响的新方法。
研究人员发现，PD-L2可能通过帮助衰老细胞避免免疫清除，在此过程中发挥重要作用。
阻断PD-L2可减少小鼠体内的衰老细胞
为了研究该蛋白质的作用，科学家们在实验室小鼠身上进行了实验，在这些小鼠体内，PD-L2被移除或阻断。这两种方法都减少了衰老细胞的积累，并降低了它们释放的炎症物质水平。
这些益处超越了细胞水平的变化。PD-L2活性降低的小鼠在处理糖分的能力上也表现出改善，并显示出更大的握力，这表明靶向该蛋白质可能会影响受衰老影响的身体机能。
研究团队还检查了人类细胞和组织。他们发现，衰老的人类细胞比年轻细胞产生更多的PD-L2，并且在某些人类组织中，该蛋白质的水平随着年龄的增长而升高。这些发现表明，在小鼠身上观察到的机制也可能与人类衰老有关。
针对与年龄相关疾病的潜在新靶点
这些结果提出了一种可能性，即阻断PD-L2可以帮助免疫系统识别并消除有害的衰老细胞，从而有可能减少与这些细胞积累相关的一些健康问题。
“如果我们能找到阻断这种蛋白质的方法，我们或许能够帮助免疫系统清除这些细胞，并有可能改善与衰老相关的健康问题，”先进老年治疗中心主任、该研究的资深作者James Kirkland医学博士和哲学博士说。
尽管这些发现前景广阔，但在考虑将该方法用于治疗人类之前，还需要进行更多的研究。未来的研究将调查阻断PD-L2是否安全，以及能否为人类带来有意义的健康益处。研究人员还希望阐明该蛋白质是如何导致与衰老相关的疾病的。
参与该研究的其他Cedars-Sinai研究人员包括Larissa Langhi Prata、Masayoshi Suda、Andres Sola、Jia Nie、Hyungsoo Kim、Tamar Pirtskhalava、Nino Giorgadze、Nicolas Musi、Ze'ev Ronai和Tamara Tchkonia。
其他参与作者包括Thomas Mitchell、Zacharias Anastasiadis、Hawley Kunz、Stella Victorelli、Ricardo Lozano Flores、Moritz Weigl、Shimpei Kawamoto、Ken Uemura、Binsheng Wang、Christina Inman、Ailing Xue、Kurt Johnson、Jair Espindola-Netto、Sonja Suvakov、Jennet Hatamova、Erik Parker、Davyn Benitto Hartono、Vagisha Kulshreshtha、Jose Alberto Lopez-Dominguez、Aaron Deisinger、Allyson Palmer、Yi Zhu、Megan Weivoda、Anne Gingery、Robert Hromas、Vesna Garovic、João Passos、David Allison、Eiji Hara、Michael Jensen、Stefan Tullius、Manuel Serrano、Ming Xu、Ian Lanza和Yuji Ikeno。
资助：J.L.K.实验室的工作得到了美国国立卫生研究院（NIH；资助R37AG013925、R33AG061456和P01AG062413）、Connor基金、Robert J.和Theresa W. Ryan、Hevolution基金会以及Noaber基金会的支持。Y.I.得到了San Antonio Nathan Shock中心病理学核心（NIH资助P30AG13319）、San Antonio Claude D. 445 Pepper中心（NIH P30 AG044271）以及NIH资助R01AG070034和R56AG057785的支持。M.D.J.的研究得到了NIH资助DK-45343和DK-40484的支持。H.E.K.得到了NIH肌肉骨骼研究培训资助（T32AR56950）和NIH资助K01DK134765的支持。S.K.得到了日本科学技术振兴机构（JST）JPMJFR2308和日本学术振兴会（JSPS）JP23K06481的支持。L.G.P.L.P得到了NIH资助1K01AG090692的支持。临床试验（NCT03350906）得到了国家推进转化科学中心（NCATS）资助UL1TR002377和NIH R01AG054454的支持。Y.Z.得到了Hevolution基金会的支持。J.F.P.得到了NIH资助R01AG068048、R01AG82708和UG3CA268103以及Glenn医学研究基金会的支持。S.V.G.得到了Robert和Arlene Kogod衰老中心职业发展奖和c-SiG试点与可行性奖的支持。A.G.得到了NIH资助R01AR076347的支持。M.X.得到了Hevolution/AFAR生物学与老年科学研究新研究员奖的支持。这项工作还部分得到了NIH P30AG050886的支持。
利益冲突声明：S.C.在Mayo Clinic和西班牙国家癌症研究中心持有关于PD-L2的专利或正在申请的专利，其中一些已授权给Rejuveron Senescence Therapeutics。M.S.是Senolytic Therapeutics、Life Biosciences、Rejuveron Senescence Therapeutics和Altos Labs的股东。T.T.、Y.Z.、A.K.P.、T.P.、N.G.和J.L.K.拥有与本研究相关的经济利益，包括Mayo Clinic持有的涵盖衰老细胞清除药物及其用途的专利和正在申请的专利。