这项发表在《自然·免疫学》（Nature Immunology）上的发现，对于结直肠癌可能尤为重要，结直肠癌已成为50岁以下人群癌症相关死亡的主要原因。许多患有难治型该疾病的患者治疗选择有限，特别是当化疗和较新的免疫治疗失败时。研究表明，一种通常与癌症生长相关的蛋白质，如果在正确的细胞中被激活，反而可能成为强大的抗癌“原力”。
将促癌蛋白转化为免疫系统武器
科学家早就认识到，患者的身体适应度会影响其抵抗疾病的能力。但冷泉港实验室（CSHL）助理教授塞米尔·贝亚兹（Semir Beyaz）正在探索另一种适应度：单个细胞的代谢健康与性能。
“我们假设，癌细胞和免疫细胞的适应度决定因素可能没有太大不同，”他说。“它们处于同一个宇宙中。受相同的化学和物理规则约束。因此，它们最终以相同的方式进化也就不足为奇了。”
这项研究的核心是过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARD），这是一种帮助调节细胞如何燃烧脂肪以获取能量的蛋白质。PPARD是一种转录因子，这意味着它控制着参与重要细胞过程的基因的活性。
为了了解其作用，Beyaz及其同事首先研究了患有结直肠癌的小鼠。他们发现，尽管癌细胞利用PPARD来支持自身的活动，但在免疫细胞中激活同一种蛋白质却产生了截然不同的效果。它不仅没有帮助肿瘤茁壮生长，反而将周围环境转变为有利于免疫系统攻击癌症的环境。
“这完全取决于细胞适应度，”Beyaz解释道。“细胞吃什么决定了它们是什么。当免疫细胞燃烧更多脂肪时，它们就变得更适合对抗癌症。”
增强抗癌CAR T细胞的战斗力
研究人员接下来想确定，促进这种脂肪燃烧过程是否能提高免疫细胞攻击人类结直肠癌的能力。
他们转向了被称为CAR T细胞的工程化免疫细胞。这些细胞经过改造，能够识别并攻击癌症，且CAR T细胞疗法已被用于治疗某些癌症。
研究团队在这些工程化细胞中激活了PPARD，并在几个人类结直肠癌的实验模型中对其进行了测试。这些模型包括从患者组织中生长出来的微型肿瘤模型——类器官，以及在实验室培养皿中培养并植入小鼠体内的人类癌细胞。
在这些实验中，激活PPARD的CAR T细胞减缓或阻止了肿瘤的生长。结果表明，改变免疫细胞处理能量的方式可以使现有的免疫治疗策略更有效，尽管该方法尚未在患者身上得到证实。
对抗多种类型癌症的潜在策略
结直肠癌是研究人员最初的关注点，因为它对年轻人的影响日益严重。然而，研究团队也在其他癌症中证实了有希望的结果，包括乳腺癌、卵巢癌以及黑色素瘤（一种严重的皮肤癌）。
这些发现提高了这样一种可能性，即提高免疫细胞适应度可以成为一种更广泛的策略，用于治疗现有疗法难以控制的肿瘤。
Beyaz认为，在寻找增强癌症免疫治疗的新方法方面，这些发现仅仅是“冰山一角”。
其潜在应用可能还会超越癌症领域。
“提高免疫细胞适应度也可能有助于治疗免疫系统无法清除病变细胞的其他疾病，”Beyaz说。
他的实验室目前正在研究相同的方法是否有助于治疗子宫内膜异位症，这是一种影响约十分之一女性的慢性炎症性疾病。与难治型结直肠癌一样，子宫内膜异位症仍然是一个重大的医学挑战，现有的治疗方法往往无法提供持久的缓解。
癌症蛋白令人惊讶的善与恶
Beyaz将PPARD的对立角色比作《星球大战》（Star Wars）中的“原力”。取决于其使用方式，同一种潜在的力量可以产生截然不同的结果。
在癌细胞中，PPARD可以支持疾病进展，就像达斯·维达效忠皇帝一样。但当它在免疫细胞中被激活时，它可以扮演相反的角色，就像阿纳金·天行者回归光明面，转而帮助消灭这种疾病。
“这是经典的善恶之战，”Beyaz说。“正义如何才能最终获胜？在免疫细胞中激活PPARD可能就是答案。”