这项突破在发表于《细胞》杂志的一项研究中得到了描述，它可能有助于克服癌症免疫疗法面临的一些最大障碍，包括难以制造足够数量的免疫细胞以及使其在体内保持活性的困难。在涉及小鼠的实验中，工程化细胞在骨髓中定植，产生了新的免疫细胞，并减缓了血癌和实体瘤的进展。
由南加州大学干细胞研究团队领导的团队专注于一种称为粒细胞-单核细胞祖细胞（GMPs）的未成熟免疫细胞。这些细胞通常会发育成巨噬细胞和其他免疫细胞，以保护身体免受感染并参与免疫反应。研究人员发现，GMPs可以在实验室中大量扩增，同时保留其发育成功能性免疫细胞的能力。它们还可以经过基因改造来识别特定的癌症标志物，并增强更广泛的免疫反应。
“这项研究为细胞免疫疗法建立了一个可扩展且可进行基因工程的GMP平台，并引入了一些我们认为可能对癌症免疫疗法和干细胞生物学具有广泛影响的概念，”该论文的通讯作者、南加州大学凯克医学院干细胞生物学与再生医学教授应其龙医学博士、哲学博士说道。
科学家在免疫细胞前体中发现惊人能力
除了在癌症治疗中的潜在应用外，这一发现还挑战了关于血液和免疫细胞如何发育的长期认知。
干细胞以其自我更新能力而闻名，这意味着它们可以在保持原有特性的同时反复分裂。在造血系统中，这种能力传统上主要与造血干细胞相关，后者能够产生所有主要类型的血液和免疫细胞。
相比之下，祖细胞在发育过程中更进一步，并且已经定向产生范围更有限的细胞。通常认为它们长期自我更新的能力较弱。
南加州大学的研究人员证明，在精心控制的实验室条件下，GMPs能够保留这种能力。这些祖细胞没有迅速成熟为其他细胞类型，而是在保持自身特性和产生功能性免疫细胞能力的同时不断增殖。
“普遍观点认为，血液系统中的长期自我更新主要是能够产生任何类型血液或免疫细胞的造血干细胞的一种特性，”应其龙说。“我们发现，在合适的条件下，GMPs也能自我更新，在保持自身特性和产生功能性免疫细胞能力的同时大量分裂。这为我们设计用于治疗癌症、传染病以及潜在许多其他疾病的细胞疗法提供了一个可扩展的起点。”
这一发现对于开发需要大量且可靠供应的基因工程免疫细胞的治疗方法可能尤为重要。
为什么巨噬细胞可以成为对抗癌症的有力武器
巨噬细胞是免疫系统中最全能的防御者之一。其名字来源于希腊语，意为“大食客”，反映了它们包围和吞噬细菌、受损细胞以及其他无用物质的能力。
它们还通过发送影响其他免疫细胞行为的信号来帮助协调免疫反应。一些巨噬细胞可以进入肿瘤并攻击癌细胞，使其成为癌症免疫疗法的理想候选者。
一个特别有前景的应用涉及实体瘤，即在器官和组织中形成肿块的癌症。基于工程化T细胞的现有疗法在某些血癌方面取得了最大成功，但治疗实体瘤已被证明更加困难。
巨噬细胞提供了一种潜在的替代方法，因为它们会自然迁移到组织中并能够穿透肿瘤。然而，将它们转化为实际的治疗手段面临几个挑战。
一旦巨噬细胞完全成熟，就很难在体外大量扩增。它们也难以进行基因改造，并且可能在冷冻和储存过程中受损，从而使细胞疗法的生产和分发变得复杂。
另一个问题发生在给药后。成熟的巨噬细胞通常聚集在肺和肝脏等器官中，而不是广泛分布到全身。它们相对较快的消失速度也可能限制治疗保持有效的时间。
为了克服这些局限性，科学家们决定从免疫细胞发育的更早阶段入手。
创建可再生的抗癌免疫细胞供应源
应其龙实验室的第一作者史月医学博士及其同事没有尝试制造大量成熟的巨噬细胞，而是将注意力集中在GMPs上，即能够产生巨噬细胞的祖细胞。
研究人员开发了一种成分精确定义的化学混合物，使GMPs能够在实验室中长期存活和扩增。这种混合物阻止了细胞过早发育成成熟的免疫细胞，从而保存了可再生的祖细胞群。
即使在实验室中大量扩增后，GMPs仍保持了其定义的分子特征。重要的是，它们在需要时仍保留了发育成功能性巨噬细胞和其他相关免疫细胞的能力。
这种方法使得从可不断扩增的初始细胞群中制造大量工程化免疫细胞成为可能，而不是反复收集和制备成熟细胞。
为了确认该方法可被重现，斯坦福大学Ravi Majeti医学博士、哲学博士实验室的合作者独立证明了GMPs可以被长期维持并进行基因工程改造。他们的结果为该技术的可靠性及其在未来细胞疗法中的潜在应用提供了额外支持。
斯坦福大学干细胞生物学与再生医学研究所所长Majeti指出：“这种GMPs的扩增和工程化方法为众多转化应用打开了大门，就像T细胞的扩增和工程化一样。我们已经证明了这些细胞的工程化能够驱动多种有效功能，并且还有更多内容有待探索。”
改造免疫细胞以识别和攻击肿瘤
该团队接下来研究了这些可扩增的祖细胞是否可以通过编程来对抗癌症。
他们对GMPs进行基因改造，使其携带嵌合抗原受体（CAR）。这种工程化受体使免疫细胞能够识别癌细胞表面的特定分子标志物，帮助将其活性导向肿瘤。
CAR技术已经是癌症免疫疗法的重要组成部分，特别是在改造患者T细胞以识别和攻击癌症的治疗中。南加州大学的研究人员探讨了类似的策略是否可以应用于GMPs，使其能够产生工程化巨噬细胞和其他免疫细胞。
科学家们还为一些祖细胞配备了额外的免疫激活信号。这种改造旨在招募并刺激附近的免疫细胞（包括T细胞），从而帮助发起更强的抗癌攻击。
添加的信号提供了另一个潜在的重要优势。即使供体细胞的免疫特征与受体不匹配，它仍然有效。
这一发现提高了开发使用预先由供体制造的细胞的“现货型”治疗的可能性。与必须使用每位患者自身的细胞单独制备的个性化细胞疗法不同，此类产品有可能进行大批量生产并提供给多名患者。
工程化细胞减缓小鼠癌症进展
在成功扩增并改造了来自小鼠和人类的GMPs后，研究人员在小鼠实验中研究了它们的治疗潜力。
当被注射到小鼠体内时，这些祖细胞在骨髓和其他负责血细胞生成的部位定植。这些环境为GMPs提供了产生额外工程化巨噬细胞和相关免疫细胞的场所。
这是与使用成熟巨噬细胞疗法的一个重要区别。祖细胞不是仅仅依赖可能相对较快消失的免疫细胞，而是可以从体内提供持续的替代细胞来源。
因此，该策略可能有助于克服快速清除的问题，这一问题一直限制着巨噬细胞疗法，包括在最近临床试验中评估的方法。
研究人员在患有血癌和实体瘤的小鼠中测试了这些工程化细胞。携带CAR受体的GMPs减缓了这两种癌症的疾病进展。
当祖细胞同时携带CAR受体和旨在激活其他免疫细胞的额外信号时，效果更强。这种组合增强了治疗刺激更广泛抗肿瘤反应的能力。
尽管这些发现令人鼓舞，但癌症治疗结果仍处于临床前阶段。需要进一步的研究来确定工程化GMPs能否安全有效地用于人类，特别是如果它们旨在体内长期存在并产生免疫细胞的话。
癌症治疗之外的潜在应用
科学家们还探讨了他们的方法是否有助于治疗涉及免疫防御缺陷的疾病。
在另一项小鼠实验中，他们研究了慢性肉芽肿病，这是一种干扰某些免疫细胞杀灭有害微生物能力的遗传性疾病。患有这种疾病的人特别容易受到反复的细菌和真菌感染，因为他们的免疫细胞无法有效清除某些病原体。
当研究人员将GMPs注射到患有该疾病的小鼠体内时，这些细胞恢复了动物对抗细菌感染的能力。
这一结果表明，可再生的、基因工程改造的免疫细胞祖细胞最终可能会有癌症以外的应用，包括治疗遗传性免疫缺陷和潜在的传染病。
研究人员表示，更广泛的启示是，免疫细胞的发育阶段可能与用于将其转化为治疗手段的基因改造同样重要。
通过在细胞完全成熟之前对其进行工程改造，科学家可能能够创造出更容易制造、适应性更强且能够维持持续供应的专门免疫防御细胞的疗法。
“我们的研究表明，免疫疗法的未来可能不仅取决于设计更好的CAR受体，还取决于选择合适的细胞发育阶段，”应其龙说。
关于这项研究
这项发表在《细胞》杂志上的研究题为“用于细胞免疫疗法的粒细胞-单核细胞祖细胞的扩增与CAR工程改造”。
除了应其龙、史月和Majeti之外，研究团队还包括南加州大学的Zheng Guo、Crystal Pan、Xueyuan A. Jing、Tai Nguyen、Jiaqi Tang、Yanpui Chan、Humberto Contreras-Trujillo、Du Jiang、Xue Yan、Hang Xiang、Xugeng Liu、Xiao Wang、Ziyuan Wang、Natalie Shu、Daniel B. McKim、Rong Lu和Chao Zhang；克瑞顿大学的Litao Tao和Celia Bloom；斯坦福大学医学院的Asiri Ediriwickrema和Sebastian Koschade；以及哈佛医学院和丹娜-法伯癌症研究所的Yingxiao Shi。
资金支持来自中美集团陈勇基金会、Myelogene Inc.的资助研究项目、L.K. Whittier基金会、Eli and Edythe Broad创新奖、谢明工程医学癌症研究研究所奖、南加州大学SBIR/STTR规划奖、夏氏研究基金以及吴与江研究基金。
Majeti还报告了来自路德维希癌症研究所的支持。Guo通过加州再生医学研究所博士前培训奖学金获得了资助。