科学家早就知道睡眠不足会干扰生长激素的分泌。但大脑究竟是如何控制这一过程的，尤其是在非快速眼动（non-REM）睡眠期间——这种通常主导夜间前半段的深度、恢复性睡眠阶段——此前仍不清楚。
现在，加州大学伯克利分校的研究人员揭示了这种关系背后的脑神经回路。在发表于《细胞》期刊的一项研究中，该团队识别了在睡眠期间调节生长激素释放的神经元，并发现了一个此前未知的反馈系统，该系统有助于维持激素水平与觉醒之间的微妙平衡。
这一发现表明，这种关系是双向的。睡眠刺激生长激素的分泌，但生长激素也会向大脑发送反馈信号，从而影响我们的觉醒时间。
这些发现最终可能有助于科学家开发新的方法，以治疗与糖尿病等代谢疾病相关的睡眠障碍，以及包括帕金森病和阿尔茨海默病在内的神经系统疾病。
“人们知道生长激素的释放与睡眠密切相关，但这只是通过在睡眠期间抽血并检查生长激素水平来了解的，”该研究的第一作者、加州大学伯克利分校神经科学系及海伦·威尔斯神经科学研究所的博士后丁欣璐（Xinlu Ding）说。“我们实际上是在直接记录小鼠的神经活动，以观察其中发生了什么。我们提供了一个基础神经回路，以便未来开展研究并开发不同的治疗方法。”
为什么深度睡眠对生长和代谢至关重要
生长激素因其对儿童发育的作用而最为人熟知，但其重要性一直延续到成年期。它支持肌肉和骨骼的维持，帮助身体调节对储存脂肪的利用，并影响血糖水平。
当睡眠持续受到干扰时，生长激素的调节可能会受损。由于该激素有助于控制葡萄糖和脂肪代谢，睡眠不足可能会增加患肥胖症、糖尿病和心血管疾病的风险。
为了理解大脑如何协调这些过程，伯克利分校的研究人员将重点放在了一个称为下丘脑的区域。这个体积虽小但至关重要的控制中心位于大脑深处，有助于调节饥饿、体温、激素分泌以及睡眠和觉醒的昼夜节律。其基本功能在整个哺乳动物进化过程中一直被保留下来。
在下丘脑内，研究人员检查了产生生长激素释放激素（GHRH）的神经元以及两种不同类型的产生生长抑素的神经元。
这些化学信使具有相反的功能。GHRH促进生长激素的分泌，而生长抑素则抑制其分泌。它们共同帮助控制进入血液的生长激素量，这主要是通过调节垂体（大脑底部一个产生激素的微小结构）释放生长激素来实现的。
科学家还研究了生长激素如何影响蓝斑核，这是脑干中的一个区域，参与觉醒、注意力、思考以及探索新事物或陌生体验的驱动力。
该区域活动的异常与多种精神疾病和神经系统疾病有关。
“了解生长激素释放的神经回路最终可能为开发新的激素疗法指明方向，以改善睡眠质量或恢复正常的生长激素平衡，”加州大学伯克利分校博士后、该研究的合著者丹尼尔·西尔弗曼说。“目前有一些针对特定细胞类型的实验性基因疗法。这个回路可能成为一种新的切入点，用于尝试降低蓝斑核的兴奋性，这是以前从未讨论过的。”
科学家绘制出控制生长激素的脑神经回路
该研究在加州大学伯克利分校神经科学以及分子与细胞生物学教授杨丹的实验室中进行。
为了研究该回路的工作原理，团队在小鼠大脑中植入电极进行了研究。科学家们记录了神经活动，同时利用光刺激下丘脑中的特定神经元，从而观察系统不同部分的反应。
小鼠对于研究睡眠调节特别有用，因为它们的睡眠模式与人类显著不同。小鼠不是每晚连续睡上很长一段，而是通常在白天和黑夜分散地进行仅持续几分钟的短暂睡眠。
这为研究人员提供了反复的机会，以检查当动物在睡眠和觉醒之间转换时，神经活动和生长激素调节是如何变化的。
利用先进技术追踪脑细胞之间的连接，团队发现GHRH和生长抑素的行为表现因睡眠阶段而异。
在快速眼动（REM）睡眠期间——这一阶段通常与生动的梦境相关——涉及GHRH和生长抑素的活动均会增加。尽管这些激素通常发挥相反的作用，但它们在这一阶段的协调活动促进了生长激素释放的增加。
在非快速眼动睡眠期间，模式发生了变化。生长抑素的活动减少，从而降低了其抑制作用，而GHRH的活动则适度上升。这种组合同样促进了生长激素的分泌。
这一发现有助于解释不同的睡眠阶段如何通过不同的大脑活动模式来支持同一种关键激素的释放。
生长激素也有助于控制我们的觉醒时间
也许最令人惊讶的发现是，生长激素不仅对睡眠中大脑的信号作出反应，它还会影响控制觉醒的脑神经回路。
随着生长激素在睡眠期间逐渐积累，它会刺激蓝斑核中的神经元，增加其活动并帮助促进向觉醒状态的过渡。
这就形成了一个反馈回路：睡眠促进生长激素的释放，而由此产生的激素活动则帮助调节睡眠-觉醒周期。
研究人员还发现了一个意想不到的复杂情况。尽管蓝斑核活动的增强通常会促进觉醒，但过度的刺激反而会产生相反的效果。
在同年发表的一项早期研究中，西尔弗曼证明当该区域的神经元变得过度兴奋时，它们反而会促进嗜睡而非觉醒。
这些发现共同揭示了一个受到精细调节的系统，在该系统中，大脑必须平衡相互竞争的信号，以维持健康的睡眠和激素活动。
科学家将这种自我调节过程描述为稳态，即身体在其环境和生理需求发生变化时维持内部条件稳定的能力。
“这表明睡眠和生长激素形成了一个紧密平衡的系统：睡眠过少会减少生长激素的释放，而生长激素过多反过来会促使大脑转向觉醒，”西尔弗曼说。“睡眠驱动生长激素的释放，生长激素再通过反馈调节觉醒，这种平衡对于生长、修复和代谢健康至关重要。”
睡眠与大脑健康之间令人惊讶的联系
这一新发现的反馈系统可能具有超越身体生长和代谢的影响。
由于蓝斑核有助于调节注意力、觉醒和认知功能，生长激素对该区域的影响表明，它可能也在觉醒后大脑有效运转的过程中发挥作用。
这引发了一种可能性，即维持健康的睡眠和生长激素节律可能同时支持身体恢复和大脑表现。
“生长激素不仅帮助你强健肌肉和骨骼、减少脂肪组织，还可能具有认知益处，在你醒来时提升整体的觉醒水平，”丁欣璐说。
通过识别所涉及的特定脑细胞和信号通路，研究人员为探索针对睡眠中断和激素调节障碍的疗法奠定了基础。
这些方法最终可能证明对患有与代谢疾病或神经系统疾病相关的睡眠障碍人群有用。然而，这些实验是在小鼠身上进行的，还需要进一步的研究来确定这些机制在人类中是如何运作的，以及是否可以通过治疗安全地对其进行靶向干预。
这些发现强调了睡眠生物学的一个基本原则：休息不仅仅是大脑关闭的时期。它是一个主动且经过精细协调的过程，在此过程中，激素和神经回路不断进行交流，以支持生长、修复、代谢和觉醒。
研究资金与贡献者
该研究得到了霍华德·休斯医学研究所（HHMI）的资助——该机构在该研究发表当年之前一直为杨丹提供HHMI研究员资助，以及Pivotal Life Sciences校长讲席基金的支持。
杨丹担任神经科学领域的Pivotal Life Sciences校长讲席教授。
其他合著者包括加州大学伯克利分校的 Peng Zhong、Bing Li、Chenyan Ma、Lihui Lu、Grace Jiang、Zhe Zhang、Xiaolin Huang、Xun Tu 和 Zhiyu Melissa Tian，以及斯坦福大学的 Fuu-Jiun Hwang 和 Jun Ding。